Будесонид при язвенном колите

Глюкокортикостероиды
благодаря своим
иммуномодулирующим и
противовоспалительным свойствам
оказались высокоэффективными при
лечении пациентов с
воспалительными заболеваниями
кишечника. Однако из-за риска
возникновения побочных явлений
дозу и продолжительность терапии
системными глюкокортикостероидами
приходится ограничивать. В
настоящее время большой интерес
вызывает использование местных
глюкокортикостероидов, среди
которых наиболее перспективным
считается будесонид. Этот
сильнодействующий препарат легко
растворим в воде и характеризуется
низкой системной биодоступностью,
что уменьшает риск возникновения
побочных явлений, связанных с
использованием кортикостероидов.
При использовании в виде клизм у
пациентов с проктитом или
проктосигмоидитом эффективность
будесонида была выше, чем плацебо, и
равна таковой клизм с
преднизолоном или
5-аминосалициловой кислотой. В
форме таблеток, покрытых
энтеросолюбильной оболочкой,
будесонид был более эффективен, чем
плацебо, в плане достижения и
поддержания ремиссии у пациентов с
илеоцекалькой болезнью Крона. Хотя
побочные явления, связанные с
использованием кортикостероидов,
редки, может наблюдаться некоторое
угнетение гипоталамо-гипофизарно-адреналовой
системы.

Keywords: Budesonide;
Ulcerative colitis; Crohn’s disease; Glucocorticosteroid;
Inflammatory bowel disease.

Due to its immunomodulatory and
anti-inflammatory properties glucocorticos-teroids have proved to
be highly efficacious in patients with inflammatory bowel
disease. However, because of the risk of side-effects, the dose
and duration of therapy with systemicaliy acting
glucocor-ticosteroids have to be restricted. Recently the use of
topicalty acting gluco-coiticosteroids has attracted great
interest. Among the various topically acting glucocorticosteroids
budesonide has emerged as the most promising. Budesonide is
highly potent, is readily water-soluble and has low systemic
bioavailability, thus reducing the risk of corticosteroid-related
side-effects. When given as enema to patients with proctitis or
proctosigmoiditis, the efficacy of budesonide is greater than
that of placebo and equal to that of prednisolone or
5-aminosalicylic acid enemas. In an enteric-coated formulation
budesonide is more effective than placebo in achieving and
maintaining remission in patients with ileocecal Crohn’s disease.
Although coiti-costeroidrelated side-effects are rare, some
suppression of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis may occur.

C.B.H.W. Lamers, M.J. Wagtmans, A.
van der Sluys Veer, R.A. van Hozeland, G. Griffioen Department of
Gastroenterology-Hepatology, University Hospital Leiden,
Netherlands

Введение

  С середины 50-х
годов использование
глюкокортикостероидов является
ос-нованым направлением в терапии
активных воспалительных
заболеваний кишечника [1, 2]. Однако
такое лечение может вызывать
серьезные побочные явления, такие
как эмоциональные нарушения,
синдром Кушинга, остеопороз и т.д.,
что препятствует использованию
глюкокортикостероидов в течение
длительного времени или в высоких
дозах. В последние годы были
получены активные
глюко-кортикостероиды, вызывающие
меньше системных побочных явлений
[3-5].
   Теоретически для того, чтобы
сочетать высокую местную
эффективность с низким риском
системных побочных действий
стероидов, возможны несколько
подходов [3]. Во-первых, поиск
подтипов глюкокортикостероидных
рецепторов, раздельно отвечающих
за разные виды воздействий этих
препаратов. К сожалению, этот
подход не представляется
перспективным, поскольку
глюкокортико-стероидные рецепторы
во всем организме человека,
по-видимому, являются униформными,
в связи с чем один и тот же тип
рецепторов может опосредовать как
терапевтическую, так и побочную
реакцию. Другой
подход-использовать препараты
преднизолона с более крупными
молекулами, что позволит добиться
более медленного высвобождения
преднизолона. Преднизолона
метасульфобензо-ат является
наиболее известным представителем
крупных преднизолоновых молекул.
Вводимый ректально, этот препарат
достигает более высоких
концентраций в ректальной ткани,
чем быстро абсорбирующиеся
системные стероиды. Однако
соединение может индуцировать
сульфаподобные побочные явления, а
при использовании в виде губки
угнетается
гипоталамо-гипофизарно-адреналовая
система. Третий, наиболее
перспектвный подход-назначать
производные
глюкокортикостероидов, обладающие
высоким потенциалом местного
действия, быстро абсорбирующиеся и
инактивируемые посредством
биотрансформации ферментами
печени. Некоторые из этих
препаратов с местной активностью и
низкой системной биодоступностью в
течение нескольких лет
используются для лечения астмы и
ринита. В самом деле условия для
лечения с помощью местной клизмы
дистального язвенного колита даже
лучше, чем в случае астмы или
ринита, поскольку после абсорбации
почти все количество препарата
попадает прямо в печень через
портальную циркуляцию, тогда как
ингалируемые препараты должны
сначала пройти через сердце и
только одна треть проходит сразу
через печень. Уже доступны или
проходят испытания несколько
препаратов, пригодных для
использования в виде клизм, в том
числе будесонид, беклометазона дипропионат, тиксокортола пивалат и флутиказона
пропионат [3-5]. Будесонид-наиболее
тщательно изученный и, возможно,
наиболее перспективный из них. Он
оказался эффективным не только при
использовании в виде клизмы при
дистальном язвенном колите, но и
как медленно высвобождающийся
оральный препарат при
илеоцекальной болезни Крона [6, 7]. Будесонид обладает
высоким сродством к рецепторам,
свидетельствующим о высокой
внутренней активности, в 2,5 раза
превышающей таковую беклометазона
дипропионата, в 200
раз-тиксокортола пивалата и в 15
раз-преднизолона. Более того,
будесонид характеризуется в 100 раз
более высокой растворимостью в
воде, чем беклометазона
дипропионат и (рлутиказона
пропионат, облегчающей его
растворение и поступление в
кишечник. Будесонид эффективно
абсорбируется после ректального
введения, проникает в стенку
кишечника на несколько часов для
осуществления
противовоспалительного
воздействия и затем
транспортируется посредством
портальной циркуляции в печень, где
быстро биотрансформируется
окисляющими ферментами в
метаболиты, обладающие как минимум
в 100 раз меньшей внутренней
глюкокортикостероидной
активностью, чем исходное
соединение [3]. Однако с точки зрения
фармакологии имеются дискретные
различия между
глюкокортикостероидами местного
действия. Например, один из
метаболитов беклометазона
дипропионата сохраняет явную
глюкокортикостероидную
активность, а тиксокортола пивалат
быстро метаболизируется
посредством экстрапеченочных
механизмов, что может привести к
частичной инактивации в стенке
кишечника, флутиказона пропионат
же плохо абсорбируется [3].

Клинические
исследования с использованием
будесонида в виде клизмы

  Поскольку
будесонид является наиболее
изученным местным стероидом, этот
раздел будет посвящен в основном
ему. Оптимальная доза будесонида
при дистальном язвенном колите
составляет 2 мг на 100 мл клизмы [8]. В
нескольких исследованиях клизмы с
будесонидом, вводимые ежедневно
вечером, сравнивали с клизмами с
различными препаратами
преднизолона и гидрокортизоновыми
губками [5, 8-12].
   Симптоматику, данные эндоскопии
и ректальной биопсии, а также
побочные явления регистрировали
обычно через 2 и 4 нед лечения. Хотя
число пациентов, включенных в
большинство исследований,
относительно невелико, результаты
получены четкие. Клизмы с
будесонидом были по меньшей мере
столь же эффективны, как и клизмы с
преднизолоном, с точки зрения
симптоматики, результатов
эндоскопии и ректальной биопсии,
тогда как уровень кортизола в
плазме был явно снижен при лечении
преднизолоном и в меньшей степени —
при использовании будесонида.
Значительные побочные явления при
лечении клизмами с будесонидом
наблюдались редко, и только 2%
пациентов вынуждены были
прекратить участие в клиническом
исследовании. Хотя симптоматика,
результаты эндоскопии и ректальной
биопсии значительно улучшились при
лечении как преднизолоном, так и
будесонидом, относительно большой
процент пациентов не был полностью
излечен через 4 нед, что дает
основания предполагать
необходимость более длительного
лечения некоторых больных. Этот
вопрос был изучен только в
нескольких исследованиях, при этом
выяснилось , что еще 4 нед терапии
посредством клизм с будесонидом
приводят к дальнейшему улучшению
даже у пациентов, плохо
реагировавших на лечение
преднизолоном [10-12]. В. Porro и соавт. [12]
сообщают, что еще 4 нед лечения
будесонидом 37 пациентов, которые не
были излечены в течение предыдущих
4 нед, позволили добиться
симптоматической ремиссии у 65% и
заживления мукозы или
существенного улучшения по данным эндоскопии у 47%.
Клизмы с будесонидом сравнивали
также с удерживающими клизмами,
содержащими 1 или 4 г
5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) [13,
14].
   В обоих исследованиях клизмы,
содержащие 2 мг будесонида, были
равноценны клизмам с 5-АСК в плане
симптоматики, эндоскопии, биопсии и
побочных явлений.
   В пилотных исследованиях была
также оценена эффективность клизм
с будесонидом при резистентном к
лечению дистальном язвенном колите
и болезни Крона с поражением
толстой кишки [5]. В обоих
исследованиях лечение будесонидом
приводило к ремиссии или улучшению
приблизительно у 75% пациентов. В
открытом исследовании A. Belluzzi и
соавт. [15] лечили 10 пациентов с
воспалением брюшного кармана с
помощью суппозиториев с
будесонидом (0,5 мг) 3 раза в день в
течение 4 нед. V всех 10 пациентов
наблюдалось клиническое и
эндоскопическое улучшение, однако
у 6 развился рецидив через 4 нед
после прекращения лечения.

Исследования
орального будесонида

  Поскольку при
использовании оральных
глюкокортикостероидов риск
побочных явлений выше, чем при
лечении с помощью клизм,
исследования эффективности и
безопасности орального введения
будесонида пациентам с
воспалительными заболеваниями
кишечника представляют большой
интерес. Одна из основных проблем,
связанных с пероральным
применением препаратов местного
действия, заключается в том, что
трудно достичь максимальной
доступности соединения в месте
воспаления. Этого особенно трудно
добиться при болезни Крона, когда
воспалительный процесс может иметь
место в любом участке
желудочно-кишечного тракта, часто
протекает за мукозой и может
привести к небольшим кишечным
резекциям, препятствующим кишечной
проходимости и размещению
препарата. Чтобы достичь
максимальной доступности
будесонида в подвздошной кишке и
проксимальной части толстой кишки,
была использована специальная
оболочка для предотвращения
абсорбации в верхних отделах
желудочно-кишечного тракта.
Покрытый энтеросолюбильной
оболочкой будесонид использовался
для лечения пациентов с болезнью
Крона, поражающей илеоцекальный
отдел [6,7].
   В плацебоконтролированном
испытании с подбором дозы
оптимальная доза будесонида
оказалась равной 9 мг/день. После 8
нед лечения клническая ремиссия
была достигнута у 51% пациентов,
получавших 9 мг будесонида в день, у
43% получавших 15 мг/день, у 33%
получавших 3 мг/день и у 20%
получавших плацебо [6]. Побочные явления,
связанные с использованием
кортикостероидов, были редки, однако
уровень кортизола в плазме был
существенно снижен у пациентов,
получавших 9 мг будесонида в день [6]. В другом исследовании
будесонид в дозе 9 мг/день
сравнивали с преднизолоном в дозе 40
мг/день в течение 2 нед, после чего
дозу постепенно уменьшали до 5
мг/день в течение последней недели
[7]. Через 10 нед 53%
пациентов, получавших будесонид,
находились в состоянии ремиссии по
сравнению с 66% в группе
преднизолона. Как и ожидалось,
концентрация кортизола в плазме
была в меньшей степени снижена, и
побочные явления, связанные с
использованием кортикостероидов,
наблюдались менее часто у
пациентов, получавших будесонид. В
последующей работе будесонид в
дозе 3 и 6 мг сравнивали с плацебо у
пациентов, достигших клинической
ремисии в предыдущем испытании [16).
Орально назначаемый будесонид в
дозе 6 мг/день был значительно
лучше, чем плацебо, в плане
поддержания ремиссии, в то время
как побочные явления наблюдались
редко [16). Таким образом, оральный
будесонид более эффективен, чем
плаце-бо, с точки зрения достижения
и поддержания ремиссии у пациентов
с илеоце-кальной болезнью Крона.
Однако будесонид не
является панацеей для пациентов с
воспалительными заболеваниями
кишечника, поскольку ремиссия не
была достигнута почти у половины
включенных в исследования
пациентов с илеоцекальной болезнью
Крона.

Литература:

  1 . Peppercorn МА. Advances
in drug therapy for inflammatory bowel disease. Ann Intern Med
1990; 12:50-60.
   2. Landi В, Anh TN, Cortot A, et al. Endoscopic monitoring
of Crohn’s disease treatment: a prospective, random ized clinical
trial. Gastroenterology 1992; 1082:1647-53.
   3. Brattsand R. Overview of newer glucocorticos-teroid
preparations for inflammatory bowel disease. Can J Gastroenterol
1990;4:407-14.
   4. Mulder CJJ, Tytgat GNJ. Topical corticostieroids in
inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol ther 1993;7:125-30.
   5. Lamers CBHW. Future of topical steroid enemas. Eur J
Gastroenterol Hepatol 1994;6:121-3.
   6. Greenberg GR, Feagan BG, Martin F, et al. Oral budesonide
ror active Crohn’s disease. N Engi J Med 1994;331 :836-41 .
   7. Rutgeerts P, Lofberg R, Malchow H. et al. A comparison of
budesonide with prednisolone for active Crohn’s disease. N Engi J
Med 1994;331:842-5.
   8. Danish Budesonide Study Group. Budesonide Study Group.
Budesonid enema in Distal ulcerative colitis: a randomized
dose-response trial with prednisolone enema as positive control.
Scand J Gastroenterol 1991,•26:1225-30.
   9. Daninelsson A, Hellers G, Lyrenas E, et al. A controlled
randomized trial of budesonide versus prednisolone retention
enemas in active distal ulcerative colitis. Scand J Gastroenterol
1987;22:987-92.
   10. Lofberg R, Ostergaard-Thomson 0, Langholz E, et al.
Budesonide versus prednisolone enema in active distal ulcerative
colitis. A comparative eight week study. Gut 1993;34 (suppi 1):
T62.
   1 1 . Thomson 0, Anderssen T, Langholz E, et at. Lack of
adrenal gland suppression with budesonide enema treatment in
active distal ulcerative colitis. A prednisotone controlled eight
week study. Gut 1993;34:S27.
   12. Bianchi Porro G, Prantera C, Campieri M., et al.
Comparative trial of budesonide and methylprednisolone enemas in
active distal ulcerative colitis. Eur J Gastroenterol Hepatol
1994:6:125-30.
   13. Lamers CBHW, Meijer JL, Engels L, et al. Comparative
study of the topically acting glu-cocorticosteroid budesonide and
5-aminosali-cylic acid enema therapy of proctitis and
proctosigmoidtis. Gastroenterology 1991;100:A223.
   14. Lemann M, Rutgeers P, Van Heuverzwijn R, et al.
Comparison of budesonide enema and 5-ASA enema in the treatment
of active distal ulcerative colitis. Hell J Gastroenterol
1992;59(suppl):A776.
   15. Belluzzi A, Campieri M, Miglioli M, et al. Evaluation of
pntogistic pattern in pouchitis budesonide suppositories.
Gastroenterology 1992;102:A593.
   16. Lofberg R, Rutgeerts P, Malchow H, et al. Budesonide CVR
for maintenance of remission in ileocecal Crohns’s disease. A
European multicenter placebo controlled trial for 12 months.
Gastroenterology 1994;106:A722.
   Reprinted from the Netherlands Journal of Medicine
1996;48:60-3 by permission of the chief editor.