Дифференциальная диагностика псевдомембранозного колита

Полный текст статьи:

Этиология и патогенез

Clostridium difficile это спорообразующий, анаэробный микроорганизм впервые описанный в 1935 году [7]. Однако роль токсинов Clostridium difficile в развитии псевдомембранозного колита была установлена только к 1978 году [6]. Микроорганизм далеко не всегда вызывает развитие заболевания (т.к. существуют штаммы, не продуцирующие токсины), а его тяжесть может варьировать от легкой диареи, без признаков колита, до угрожающих жизни состояний.

Патогенез заболевания включает следующие этапы:

• нарушение нормальной микрофлоры толстой кишки (в норме стул содержит более 500 различных бактерий в концентрации 10 в 12 степени в одном грамме);
• колонизация толстой кишки продуцирующими токсин штаммами Clostridium difficile;
• выработка токсинов (А и В);
• воспаление и повреждение слизистой оболочки толстой кишки (до некроза эпителия и образования мембран в тяжелых случаях).

Чаще всего к развитию заболевания приводит применение клиндамицина, линкамицина, цефалоспоринов и защищенных пенициллинов [3]. Кроме недавнего (обычно не позднее 2 месяцев) применения антибиотиков риск развития инфекции повышен у лиц старше 60 лет, стационарных больных, пациентов с ослабленным иммунитетом, почечной недостаточностью, онкологическими заболеваниями и у лиц получающих антисекреторную терапию.

Симптомы и клинические рекомендации

К типичным симптомам данной патологии относятся диарея (стул водянистый, небольшого объема, от 4 до 20 раз в сутки, без примесей крови), схваткообразная боль в животе, а также слабость, анорексия и тошнота. Не специфическими, хотя и весьма характерными для инфекции Clostridium difficile признаками являются лейкоцитоз (до 15х109/л, а иногда и выше), гипоальбуминемия и лейкоциты в кале.

При заболевании легкой степени развивается водянистая диарея, не сопровождающаяся системными симптомами и явлениями колита при эндоскопическом обследовании.

При средней степени тяжести кроме диареи беспокоят схваткообразные боли в животе, вздутие живота, наблюдается умеренная дегидратация, тахикардия до 100 ударов в минуту, умеренный лейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом, умеренное снижение артериального давления. При эндоскопии можно часто наблюдать характерную для псевдомембранозного колита картину.

При тяжелом течении на первое место выходят системные проявления – спутанное сознание, лихорадка, тахикардия больше 100 ударов в минуту, падение давления ниже 100 мм рт. ст., вентиляционные нарушения, высокий лейкоцитоз (до лейкемойдной реакции), развиваться токсическая делатация толстой кишки, ее перфорация, перитонит. У пациентов с таким вариантом заболевания диарея можем отсутствовать, в результате токсической дилатации толстой кишки [10].

При рентгенологическом исследовании или компьютерной томографии визуализируются «отпечатки большого пальца» свидетельствующие об отеке слизистой толстой кишки и/или дилатация толстой кишки. По данным Dallal et. al., [4] из 39 пациентов с колитом, он носил правосторонний характер у 11, левосторонний у 9 и тотальный у 19. Эндоскопическая картина может варьировать от нормы до диффузного или очагового колита с или без образования псевдомембран. Исследование не должно выполняться при подозрении на токсическую дилатацию в связи с риском перфорации толстой кишки.

Стандартом диагностики является определение токсинов Clostridium difficile в кале. Желательно проводить определение как токсина А, так и В т.к 1-2 % штаммов Clostridium difficile продуцируют только токсин В [9]. Методика, основанная на действии цитотоксина в культуре ткани обладает высокой чувствительностью (94-100 %) и специфичностью (99 %) [10,11]. Несмотря на то, что она позволяет выявить токсин в количестве 10 pg и рассматривается в качестве «золотого стандарта» диагностики, ее проводят в немногих лабораториях, а время до получения результата занимает 24-48 часов [3].

Существует иммуноферментный метод определения токсина А и/или В в стуле. Результат исследования становиться известным в течение нескольких часов, но его чувствительность (65-85 %) и специфичность (95-100 %) ниже [2, 16]. Данный тест требует присутствия большего количества токсина для получения положительного результата (100-1000 pg) [3]. Несмотря на это, данную методику рассматривают как диагностический тест выбора у лиц с частотой стула более 6 раз в день [8]. У 5-20 % больных необходимо не однократное исследование стула для выявления токсина [14].

Получение культуры Clostridium difficile в анаэробных условиях для диагностики используется редко, во первых потому, что это занимает несколько дней, а во вторых не позволяет различить патогенные и не патогенные штаммы. Получение культуры с оценкой ее токсигенности позволяет избежать этой проблемы, но методика весьма трудоемка и занимает несколько суток.

Другие диагностические тесты включают реакцию латексной аглютенации (на клостридиальный белок глутамат дегидрогеназу, но она имеет относительно низкую чувствительность и специфичность) и определение токсинов путем полимеразной цепной реакции (находиться в процессе стандартизации).

Как проводится лечение псевдомембранозного колита

Одним из важнейших этапов лечения является отмена антибиотика вызвавшего заболевание (если это возможно). При легкой степени инфекции этого бывает достаточно для выздоровления [5]. При необходимости продолжения антибиотикотерапии лучше использовать препараты реже вызывающие развитие клостридиальной инфекции: аминогликозиды, сульфаниламиды, макролиды, тетрациклин и фторхинолоны.

В случае более тяжелого течения данной патологии необходимо назначение препаратов направленных на подавления Clostridium difficile. В качестве лечения выбора рассматривается Метронидазол 250 мг 4 раза в сутки или 500 мг 3 раза [15]. Ванкомицин (125 мг 4 раза в сутки) применяется при непереносимости метронидазола или его неэффективности [13]. Эффективность обеих препаратов сходна [17,18]. В обоих случаях длительность терапии 10-14 дней (улучшение состояние должно наступить в течение 72 часов). Если пациент продолжает лечение другими антибиотиками то метронидазол (ванкомицин) должен применяться весь период лечения и неделю после его прекращения [13]. Ванкомицин практически не всасывается и, следовательно, дает меньше побочных эффектов, но значительно дороже метронидазола.

Антиперистальтические агенты категорически противопоказаны. В качестве адсорбента рекомендуется холестирамин [12], но т.к. в России он отсутствует, мы с успехом вместо него используем смекту (в стандартных дозах). У пациентов с тяжелым колитом, которые не могут принимать препараты перорально, применяется метронидазол внутривенно, он выделяется в желчь и достигает достаточно высокой концентрации в просвете ЖКТ, но не ванкомицин т.к. при парентеральном введении последний в просвет ЖКТ практически не экскретируется. Впрочем, можно вводить ванкомицин (парентеральная форма) через назогастральный зонд или непосредственно в толстую кишку [13]. Не следует забывать о полноценной регидратации (пероральной или инфузионной) и коррекции электролитных нарушений.

В 10-20 % случаев при прекращении лечения возникает рецидив заболевания [19]. Он проявляется повторным возникновением симптомов через 3-21 день после прекращения применения метронидазола или ванкомицина. В таких случаях показана повторная терапия метронидазолом или ванкомицином, разумным является добавления лактобактерий и пробиотиков (хотя их эффективность не доказана).

У 0.4 %- 3,6 % пациентов требуется хирургическое лечение [13]. Наиболее частыми показаниями к операции является перитонит и токсическая дилатация толстой кишки с высоким риском перфорации. Операцией выбора является субтотальная колэктомия, но уровень летальности при ее выполнении достигает 57 % [4].

В заключение приведем схему лечения применяемую нами:

1. Отмена антибиотиков (если возможно) или замена их на относительно безопасные (аминогликозиды, макролиды, фторхинолоны).
2. Отмена всех антиперистальтических агентов и опиойдных анальгетиков.
3. Смекта (стандартная дозировка).
4. Линекс или хилак-форте (стандартная дозировка).
5. Метронидазол 250 мг 4 раза в день (при системных проявлениях, частоте стула более 4 в сутки или необходимости продолжать антибиотикотерапию).
6. Ванкомицин 125 мг 4 раза в сутки (при непереносимости, неэффективности метронидазола или при тяжелой инфекции).
7. Метронидазол внутривенно (ванкомицин через назогастральный зонд) при невозможности самостоятельного приема препаратов.
8. Коррекция водно-электролитных нарушений.

   Фактически одновременно с диарейным синдромом у больных выявляются боли в животе разной интенсивности, преимущественно спастического характера, которые усиливаются при пальпации живота. Чаще всего боль не имеет четкой локализации и определяется по ходу кишечника.  В большинстве случаев у больных псевдомембранозным колитом отмечается лихорадка. Характерным для псевдомембранозного колита является достаточно выраженный лейкоцитоз периферической крови.

    Учитывая длительный и упорный характер диареи, у больных с псевдомембранозным колитом часто выявляются тяжелые нарушения водно-солевого обмена (гипокалиемия, гипокальциемия), метаболические нарушения, развитие отеков вплоть до анасарки, снижение артериального давления. Данное заболевание может осложняться развитием токсического мегаколона, перфорацией толстой кишки с развитием перитонита, инфекционно-токсическим шоком.

Диагностика

Диагностика псевдомембранозного колита  основывается на обнаружение токсинов Clostridium difficile  в кале.  Не утратили своего диагностического значения эндоскопические методы. При сигмоидоскопии и колоноскопии отмечают диффузную гиперемию и отечность слизистой кишечника с утолщением стенки кишки, на поверхности обнаруживают характерные фибринозные бляшки желтовато-белого цвета в диаметре от 2 мм до 2 см и более покрывающие язвы слизистой кишечника. Эти бляшки могут сливаться, образуя псевдомембранозные поля. Тонкий кишечник также может вовлекаться в патологический процесс.