Фактор некроза опухоли альфа при язвенном колите
ФНОКак становится понятно из названия, воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), от которых страдают более чем 1,6 млн американцев, подразумевают под собой хроническое воспаление всех или некоторых частей желудочно-кишечного тракта. Эти патологии сопровождаются спазмами в животе, кровавой диареей, лихорадкой и потерей веса. ВЗК представлены двумя заболеваниями: болезнью Крона и неспецифическим язвенным колитом.
На сегодняшний день нет четкого алгоритма лечения ВЗК. Известно, что воспаление вызвано фактором некроза опухоли-альфа (ФНО-α) – провоспалительным белком, продуцируемым клетками организма. ФНО-α передает сигналы другим типам клеток, которые, в свою очередь, производят дополнительные воспалительные факторы.
Команда исследователей из Школы медицины при Калифорнийском университете, Риверсайд, обнаружила, что ФНО-α, по мере увеличения воспаления, способствует усилению реакции иммунной системы человека, заставляя ее синтезировать так называемые M-клетки (IgM, М-антитела). Это открытие может привести к созданию новых лекарств для лечения ВЗК и других аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз и диабет 1 типа, в которых ФНО-а также играет определенную роль.
Индукция IgM с помощью ФНО-а предполагает, что тело человека может иметь некую систему, при помощи которой воспаление как возникает, так и успешно исчезает. Если мы не знаем, что вызывает болезнь, то лучшее, что мы можем сделать, это лечить симптомы, подавляя воспаление.
В настоящее время основными терапевтическими методами лечения ВЗК являются противовоспалительные препараты. С относительно недавних пор в качестве таких лекарств выступают препараты генной инженерии, которые поглощают молекулы, способствующие возникновению воспаления. В настоящее время на рынке представлено около полдюжины биопрепаратов, нацеленных на подавление цитокина ФНО-а. Зачастую, больному приходится “перебирать” препараты, чтобы найти тот, который будет помогать конкретно ему.
David Lo, заслуженный профессор медико-биологических наук, автор исследования
David Lo пояснил, что ФНО-а способствует разрушению тканей. Но этот цитокин также способствует их заживлению!
Цитокины – это регуляторы ответа иммунной системы на инфекцию и воспаление. Некоторые цитокины усугубляют течение заболеваний, другие же уменьшают воспаление и способствуют заживлению поврежденных клеток. В связи с этим, ФНО-а играет двойную роль: этот цитокин может и разрушать ткани, и восстанавливать их. Если бы мы обладали более целенаправленными способами борьбы с ФНО-а, мы смогли бы сохранить заживляющие свойства этого белка.
David Lo, заслуженный профессор медико-биологических наук, автор исследования
Стенки кишечника человека имеют в своем составе эпителиальные клетки, которые образуют барьер, предотвращающий попадание патогенных бактерий из кишки в другие части организма. Во время воспаления – из-за инфекций/бактерий или из-за генетической предрасположенности – ФНО-а является одним продуцируемых в кишечнике белков. Ученые обнаружили, что при воспалительных заболеваниях кишечника ФНО-а вызывает увеличение количества IgM вверху и внизу толстой кишки. Кроме того, IgM могут действовать не на всем протяжении кишечника, а лишь в “избранных” его отделах.
IgM появляются в толстом кишечнике, в месте, где они не существовали до возникновения ВЗК. При помощи IgM иммунная система способна определять места в кишке, нуждающиеся в защите. Как правило, толстый кишечник не является тем объектом иммунной системы, в котором может происходить подобная выборка. Именно поэтому стимуляция IgM может помочь нам выяснить, какой реакции иммунитета нам ждать: более яростную атаку патогенных микроорганизмов или подавление воспаления и восстановление кишечного гомеостаза?
David Lo, заслуженный профессор медико-биологических наук, автор исследования
В течение уже нескольких лет David Lo изучает работу IgM.
В ходе наших исследований стало ясно, что некоторые из факторов, которые способствуют дифференциации IgM, совпадают с факторами, которые продуцируют болезнь, воспаление и разрушение. Мы знали, что такие болезни как ВЗК производят некоторые из тех же факторов. Мы задались вопросом: может ли собственно ВЗК провоцировать “выборку” IgM?
David Lo, заслуженный профессор медико-биологических наук, автор исследования
Это исследование может привести к развитию более целенаправленной терапии ВЗК. Работа ученых даст понять, почему люди, страдающие от воспалительных заболеваний кишечника, имеют именно хронический (рецидивирующий) тип воспаления.
Расширенный иммунный контроль – это ключ к ответу на вопрос, как иммунная система сама пытается восстановить нарушенное равновесие. Если производство IgM является наиболее важной частью этого процесса восстановления, то это означает, что мы можем разработать более целенаправленные методы лечения, которые не блокируют восстановительную функцию IgM. Многие из биопрепаратов, используемых сегодня для терапии НЯК и БК, поглощают и уничтожают ФНО-а, и это логично. Но в долгосрочной перспективе лечение такими препаратами может быть крайне опасно для больного, т.к. ликвидация ФНО-а также блокирует его способность восстанавливать поврежденные клетки.
David Lo, заслуженный профессор медико-биологических наук, автор исследования
В будущем ученые планируют сосредоточиться на различных рецепторов в организме, которые, после получения определенных сигналов, вызывают воспаление и восстановление тканей.
Мы хотели бы знать, какие рецепторы за что отвечают. Какие провоцируют воспаление, а какие заживление? Как можно запустить механизм восстановления саморегуляции иммунной системы? Наша цель – помочь создать лекарство не для подавления всего ФНО-а в целом, а лишь для “выключения” его “воспалительного” элемента.
David Lo, заслуженный профессор медико-биологических наук, автор исследования
Источник
| Фактор некроза опухоли | |||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| PDB rendering based on 1TNF. | |||||||||||||
| |||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||
| Символ | TNF ; DIF; TNF-alpha; TNFA; TNFSF2 | ||||||||||||
| Внешние ID | OMIM: 191160 MGI: 104798 HomoloGene: 496 ChEMBL: 1825 GeneCards: TNF Gene | ||||||||||||
| |||||||||||||
| Профиль экспрессии РНК | |||||||||||||
| Больше информации | |||||||||||||
| Ортологи | |||||||||||||
| Вид | Человек | Мышь | |||||||||||
| Entrez | 7124 | 21926 | |||||||||||
| Ensembl | ENSG00000204490 | ENSMUSG00000024401 | |||||||||||
| UniProt | P01375 | P06804 | |||||||||||
| RefSeq (мРНК) | NM_000594 | NM_001278601 | |||||||||||
| RefSeq (белок) | NP_000585 | NP_001265530 | |||||||||||
| Локус (UCSC) | Chr 6: 31.58 – 31.58 Mb | Chr 17: 35.2 – 35.2 Mb | |||||||||||
| Поиск в PubMed | [1] | [2] | |||||||||||
Шаблон: просмотр • обсуждение • править | |||||||||||||
Фа́ктор некро́за о́пухоли (ФНО, фактор некроза опухоли-альфа, кахексин, кахектин, англ. tumor necrosis factor, TNF) — внеклеточный белок, многофункциональный провоспалительный цитокин, синтезирующийся в основном моноцитами и макрофагами. Влияет на липидный метаболизм, коагуляцию, устойчивость к инсулину, функционирование эндотелия, стимулирует продукцию ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, интерферона-гамма, активирует лейкоциты, один из важных факторов защиты от внутриклеточных паразитов и вирусов. Впервые был обнаружен в сыворотке мышей, которым были введены БЦЖ и эндотоксин. Сыворотка из таких мышей обладала цитотоксическим и цитостатическим действием на некоторые трансформированные клеточные линии, а также вызывала геморрагический некроз и уменьшение привитых опухолей у мышей. Активирует ядерный транскрипционный фактор NF-κB. Избыточная продукция ФНО вызывает расстройства гемодинамики (снижает сократимость миокарда, минутный объем крови, диффузно увеличивает проницаемость капилляров), цитотоксический эффект на клетки организма. Нарушения регуляции ФНО у человека ассоциированы с различными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера[1], рак[2], клиническая депрессия[3], псориаз[4] и воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит)[5].
Терминология[править | править код]
Происхождение термина связано с тем, что in vitro ФНО вызывает некроз некоторых опухолей. В современной терминологии фактором некроза опухоли называют белок, ранее называвшийся «фактор некроза опухоли-альфа» (ФНО-α). Впрочем, до сих пор иногда используется старый термин ФНО-альфа, хотя ФНО и ФНО-альфа означают один и тот же белок. ФНО является прототипом для целого суперсемейства, которое включает 18 различных белков, служащих лигандами для 29 рецепторов. Один из членов этого суперсемейства, лимфотоксин-альфа, ранее назывался ФНО-бета (ФНО-β).
Структура[править | править код]
ФНО синтезируется как мембранный белок с молекулярной массой 26 кДа (233 аминокислоты). После действия специфической металлопротеазы, т. н. ФНО-конвертирующего фермента (ADAM17), мембрано-связывающий фрагмент отщепляется и образуется растворимый ФНО с молекулярной массой 17 кДа (157 аминокислот). Активной формой белка является гомотример, теряющий активность при диссоциации субъединиц, так как только тример способен связываться с рецептором и олигомеризовать его, что необходимо для запуска сигнального пути. Молекула цитокина образует бета-складчатую структуру.
Генетические варианты[править | править код]
Ген человеческого ФНО-α (TNF-α) был клонирован в 1985 году[6]. Ген картирован на хромосоме 6p21.3, имеет размер 2762 п.н. и содержит 4 экзона. Последний экзон более, чем на 80 % кодирует белок[7].
Известны более 30 полиморфных вариантов гена (микросателлиты, SNP-полиморфизмы), но только около половины из них влияют на экспрессию ФНО-α
in vitro[8].
Терапевтическое значение[править | править код]
Антагонисты TNF (в частности, этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб) широко используются в качестве средств для лечения ревматоидного артрита, болезни Крона, псориаза и некоторых других аутоиммунных заболеваний. Несмотря на риск развития инфекций и злокачественных новообразований, требующий от врача тщательной оценки возможных последствий, антагонисты TNF в 2014 году составляли, например, половину мирового рынка антипсориатических лекарств[9].
См. также[править | править код]
- Факторы некроза опухоли
- Интерлейкин 1
- Ингибиторы ФНО
- TRAF6
Литература[править | править код]
- Verstrepen L., Bekaert T., Chau T.L., Tavernier J., Chariot A., Beyaert R. TLR-4, IL-1R and TNF-R signaling to NF-kappaB: variations on a common theme (англ.) // Cell. Mol. Life Sci. : journal. — 2008. — June. — doi:10.1007/s00018-008-8064-8. — PMID 18535784.
- Bradley J.R. TNF-mediated inflammatory disease (англ.) // J. Pathol. (англ.)русск. : journal. — 2008. — January (vol. 214, no. 2). — P. 149—160. — doi:10.1002/path.2287. — PMID 18161752.
Примечания[править | править код]
- ↑ Swardfager W., Lanctôt K., Rothenburg L., Wong A., Cappell J., Herrmann N. A meta-analysis of cytokines in Alzheimer’s disease (англ.) // Biol Psychiatry (англ.)русск. : journal. — 2010. — Vol. 68, no. 10. — P. 930—941. — doi:10.1016/j.biopsych.2010.06.012. — PMID 20692646.
- ↑ Locksley R.M., Killeen N., Lenardo M.J. The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology (англ.) // Cell : journal. — Cell Press (англ.)русск., 2001. — Vol. 104, no. 4. — P. 487—501. — doi:10.1016/S0092-8674(01)00237-9. — PMID 11239407.
- ↑ Dowlati Y., Herrmann N., Swardfager W., Liu H., Sham L., Reim E.K., Lanctôt K.L. A meta-analysis of cytokines in major depression (англ.) // Biol Psychiatry (англ.)русск. : journal. — 2010. — Vol. 67, no. 5. — P. 446—457. — doi:10.1016/j.biopsych.2009.09.033. — PMID 20015486.
- ↑ Victor F.C., Gottlieb A.B. TNF-alpha and apoptosis: implications for the pathogenesis and treatment of psoriasis (англ.) // J Drugs Dermatol : journal. — 2002. — Vol. 1, no. 3. — P. 264—275. — PMID 12851985.
- ↑ Brynskov J., Foegh P., Pedersen G., Ellervik C., Kirkegaard T., Bingham A., Saermark T. Tumour necrosis factor alpha converting enzyme (TACE) activity in the colonic mucosa of patients with inflammatory bowel disease (англ.) // Gut : journal. — 2002. — Vol. 51, no. 1. — P. 37—43. — doi:10.1136/gut.51.1.37. — PMID 12077089.
- ↑ Old L.J. Tumor necrosis factor (TNF) (англ.) // Science. — 1985. — Vol. 230, no. 4726. — P. 630—632. — doi:10.1126/science.2413547. — PMID 2413547.
- ↑ Nedwin G.E., Naylor S.L., Sakaguchi A.Y., Smith D., Jarrett-Nedwin J., Pennica D., Goeddel D.V., Gray P.W. Human lymphotoxin and tumor necrosis factor genes: structure, homology and chromosomal localization (англ.) // Nucleic Acids Res. (англ.)русск. : journal. — 1985. — Vol. 13, no. 17. — P. 6361—6373. — doi:10.1093/nar/13.17.6361. — PMID 2995927.
- ↑ Bidwell J., Keen L., Gallgher G. Cytokine gene polymorphism in human disease: on-line database (англ.) // Genes and Immunity. : journal. — 1999. — P. 3—19. — PMID 11197303.
- ↑ Rizvi S., Chaudhari K., Syed B. A. The psoriasis drugs market // Nature Reviews Drug Discovery. — 2015. — Vol. 14. — P. 745-746. — doi:10.1038/nrd4763.
Источник
[20-001]
Фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа)
2140 руб.
Фактор некроза опухоли-альфа – определение концентрации в крови белка, продуцируемого иммунокомпетентными клетками и участвующего в комплексной регуляции воспалительных и иммунных процессов в организме человека.
Синонимы русские
ФНО-α, кахектин.
Синонимы английские
Tumor necrosis factor-alpha, TNF-α, cachectin.
Единицы измерения
Пг/мл (пикограмм на миллилитр).
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Венозную кровь.
Как правильно подготовиться к исследованию?
- Исключить из рациона алкоголь в течение 24 часов до исследования.
- Не принимать пищу в течение 12 часов до исследования, можно пить чистую негазированную воду.
- Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение в течение 24 часов до исследования.
- Не курить в течение 30 минут до исследования.
Общая информация об исследовании
Фактор некроза опухоли относится к классу цитокинов – белков, которые вырабатываются различными клетками иммунной системы для регуляции комплекса межклеточных взаимодействий при иммунном ответе. Название белка отражает лишь один из его биологических эффектов, обнаруженный в опытах на мышах, после которых и был открыт ФНО. Однако роль этого цитокина не ограничивается разрушением опухолевых клеток — помимо этого, ФНО принимает ключевое участие в регуляции иммунного ответа.
Основные клетки, продуцирующие фактор некроза опухоли, это активированные моноциты и макрофаги. Также ФНО может выделяться гранулоцитами периферической крови, естественными киллерами и Т-лимфоцитами. Главными стимуляторами секреции фактора некроза опухоли являются вирусы, микроорганизмы и продукты их метаболизма (например, липополисахариды грамотрицательных бактерий). Кроме того, роль стимуляторов могут выполнять и другие цитокины, вырабатываемые иммунными клетками: интерлейкины, колониестимулирующие факторы, интерфероны.
Основные биологические эффекты фактора некроза опухоли:
цитотоксическая активность – ФНО обуславливает геморрагический некроз опухолевых клеток, а также вызывает гибель клеток, пораженных вирусами;
оказывает иммуномодулирующее действие — активирует гранулоциты, макрофаги, гепатоциты (усиливается продукция белков острой фазы), стимулирует синтез других провоспалительных цитокинов;
стимулирует пролиферацию и дифференцировку нейтрофилов, Т- и В-лимфоцитов, усиливает поступление их из костного мозга в кровь и миграцию в очаг воспаления.
Выраженность биологических эффектов ФНО зависит от его концентрации. Так, в низких концентрациях он действует преимущественно в месте выработки, опосредуя локальные иммуновоспалительные процессы. Однако в высоких концентрациях он может приводить к гиперактивации цитокинов и потере контроля организмом за воспалением и иммунными реакциями.
Фактор некроза опухоли играет основную роль в развитии некоторых критических состояний. В начальных стадиях развития синдрома системной воспалительной реакции (SIRS) и сепсиса происходит увеличение концентрации ФНО в крови (под влиянием бактериальных эндотоксинов). В настоящее время считается, что высокие концентрации ФНО на фоне тяжелой инфекции и сепсиса приводят к развитию септического шока. ФНО способен вмешиваться в процессы обмена жиров и углеводов и вызывать у пациентов с опухолями и длительными инфекционными заболеваниями истощение и кахексию.
Помимо цитотоксической активности против опухолевых и инфицированных клеток, ФНО принимает участие и в реакциях отторжения трансплантированных органов и тканей. Повышение концентрации цитокина в крови в ранние сроки после трансплантации может косвенно говорить о начале реакции отторжения. ФНО участвует в патогенезе многих аутоиммунных заболеваний, в том числе ревматоидного артрита.
Это далеко не исчерпывающий список биологических эффектов ФНО. Однако перечисленные эффекты фактора некроза опухоли определяют основные диагностические потребности исследования его концентрации.
Для чего используется исследование?
- Для определения концентрации фактора некроза опухоли в крови.
Когда назначается исследование?
- Определение концентрации ФНО не является рутинным исследованием. Учитывая, что данный цитокин принимает участие в широком спектре иммунных процессов, необходимость его исследования определяется конкретной клинической ситуацией. Нередко уровень ФНО исследуется в комплексе с другими цитокинами для диагностики нарушений иммунного статуса. У пациентов с тяжелыми инфекциями и сепсисом уровень цитокина коррелирует с тяжестью и исходом заболевания. Иногда целесообразно определять уровень ФНО при терапии лекарственными препаратами класса ингибиторов фактора некроза опухоли.
Что означают результаты?
Референсные значения:
- Повышение уровня ФНО наблюдается при тяжелых инфекционных заболеваниях, сепсисе (прежде всего грамотрицательном) и септическом шоке; аллергических и аутоиммунных заболеваниях; ожогах, реакциях отторжения трансплантата, онкологических заболеваниях.
- Снижение концентрации ФНО может быть обусловлено иммунодефицитом, в том числе при тяжелых и затяжных инфекциях как отражение истощения защитных сил организма.
Кто назначает исследование?
Ревматолог, онколог, трансплантолог, терапевт, врач общей практики.
Литература
Henry’s Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, 23e by Richard A. McPherson MD MSc (Author), Matthew R. Pincus MD PhD (Author). St. Louis, Missouri : Elsevier, 2016. Page 974.
A Manual of Laboratory and Diagnostic Tests, 9th Edition, by Frances Fischbach, Marshall B. Dunning III. Wolters Kluwer Health, 2015. Page 644.
Клиническая лабораторная диагностика: национальное руководство: в 2 т. – T. I / Под ред. В. В. Долгова, В. В. Меньшикова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. С. 236-237.
Источник
