Флуконазол и орофарингеальный кандидоз

В последние годы существенно повысилась распространенность грибковых заболеваний, что связано с широким и не всегда рациональным применением антибиотиков, цитостатиков, кортикостероидных гормонов, повышением частоты внутрибольничных инфекций, развитием иммунодефицитных состояний.

Наиболее часто в клинической практике встречается кандидоз, вызываемый дрожжеподобным грибком Candida albicans. Развитию кандидоза способствуют как местные, так и системные факторы. Например, при кандидозе кожи большое значение имеет наличие мацерации, опрелости, паронихий. Наиболее часто кандидоз встречается у больных сахарным диабетом, ВИЧ-инфекцией, гемобластозами, а также при длительном и неконтролируемом приеме антибиотиков и кортикостероидных гормонов.

Клинические проявления кандидоза характеризуются поражением слизистых оболочек полости рта (стоматит), пищевода (эзофагит), урогенитального тракта, кожи и ногтей. К наиболее тяжелым проявлениям приводит гематогенная диссеминация (эндокардиты, менингиты, артриты, остеомиелиты, абсцесс головного мозга).

Кожные поражения при кандидозе характеризуются появлением пузырьков, пустул, которые быстро вскрываются и на их месте образуется эрозия. Очаги темно-красного цвета, блестящие, с влажной поверхностью, четкими границами и полоской отслаивающегося рогового слоя эпидермиса. У детей процесс может распространиться на кожу бедер, ягодиц, живота. Часто наблюдается появление межпальцевой кандидозной эрозии, чаще между III и IV IV и V пальцами кистей рук, реже стоп. Из субъективных ощущений отмечаются зуд, жжение, иногда болезненность в области поражения.

Кандидоз слизистой полости рта характеризуется поражением слизистой щек, языка, десен, углов рта. Процесс начинается с покраснения слизистой, затем появляются налеты белого цвета, сливающиеся с образованием крупных пленок. Вначале пленки легко отделяются, затем становятся плотными. В углах рта образуются трещины с выраженной мацерацией, отмечается жжение и болезненность при приеме пищи.

Кандидоз ногтевых валиков и ногтей начинается с покраснения и припухлости валика у основания ногтя, который набухает и при надавливании выделяется гной или сукровица. При внедрении грибковой инфекции в ногтевую пластинку она становится желтоватой, тусклой.

Урогенитальный кандидоз может протекать в острой или хронической форме. Острая форма характеризуется покраснением слизистой, наличием пузырьков, точечных эрозий и наличием творожистых или хлопьевидных, сливкообразных выделений. Пораженная слизистая имеет склонность к кровоточивости и появлению трещин в области преддверия влагалища и промежности. Зуд характерен для кандидоза вульвы, больших и малых половых губ, усиливается во время менструации, полового контакта и при длительной ходьбе. Для хронического урогенитального кандидоза характерны инфильтрация и трещины в области клитора, ануса, промежности и паховых складок. Кандидоз органов мочевыделения протекает в виде уретрита, цистита, пиелонефрита. Кандидозный цистит характеризуется частым мочеиспусканием, болями в надлобковой области. При уретрите появляются слизисто-гнойные выделения белого или желтого цвета, преимущественно в утреннее время. Зуд и жжение усиливаются при мочеиспускании.

Кандидозный баланопостит проявляется покраснением, отечностью головки полового члена, зудом и жжением при мочеиспускании. На соприкасающихся поверхностях головки и крайней плоти образуются пленки желтоватого цвета и рыхлая творожистая масса.

При кандидозе пищеварительного тракта развивается поражение пищевода, желудка, кишечника и желчного пузыря, что связано с распространением инфекции из полости рта и глотки. Больные жалуются на тошноту, отрыжку, рвоту, жидкий стул с примесью слизи, боли в животе. Слизистая оболочка гиперемирована, эрозирована, покрыта множественными налетами белого или желтого цвета.

Кандидозное поражение центральной нервной системы протекает по типу менингита, развивается в результате гематогенной диссеминации инфекции. Специфические клинические проявления отсутствуют, грибковая инфекция часто подтверждается только на аутопсии.

Гематогенная диссеминация грибковой инфекции C. albicans сопровождается лихорадкой, токсическими и очаговыми проявлениями (абсцесс сетчатки, кандидоз эндокарда, артриты, менингит, пневмония).

Кандидозный сепсис развивается при поражении слизистой оболочки ротовой полости и пищевода у детей раннего возраста и у больных сахарным диабетом, ВИЧ-инфекцией. В клинической картине преобладают симптомы интоксикации, резкие подъемы и спады температуры, снижение артериального давления.

Диагностика кандидоза основана на клинических проявлениях (зуд, жжение, налеты, отек слизистых, гиперемия и другие), микробиологических тестах (культивирование in vitro, гистология и выявление специфических антигенов в реакции иммунофлюоресценции с моноклональными антителами против C. albicans, выявление специфических антител методом иммуноферментного анализа).

Для лечения кандидоза применяют антимикотические препараты системного действия (полиеновые антимикотики, триазольные производные, пиримидиновые производные и аллиламины). Среди триазольных производных ведущее место занимает флуконазол (Микосист), являющийся селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибка.

Флуконазол высокоактивен в отношении C. albicans: лишь около 3-5% штаммов C. albicans резистентны к флуконазолу или имеют промежуточную чувствительность. Candida krusei и отдельные штаммы Candida glabrata резистентны к флуконазолу.

После перорального приема флуконазола более 90% препарата попадает в системный кровоток. Он отлично проникает в слюну, мокроту, мочу и другие тканевые жидкости. Выводится флуконазол преимущественно с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения при нормальной функции почек – 27-34 ч. Микосист (флуконазол) выпускается в двух формах – для внутривенного и для перорального введения, пероральная форма обладает очень хорошей биодоступностью.

Флуконазол является препаратом выбора при кандидозной инфекции мочевыводящих путей, эзофагите, перитоните, раневой инфекции, используется в лечении фебрильных нейтропений. При урогенитальном кандидозе флуконазол назначают в дозе от 50 до 200 мг в сутки в течение 7-28 дней. При кандидозном эзофагите рекомендуется доза 400 мг с последующим снижением до 200 мг.

Флуконазол считается средством выбора в системной терапии кандидоза полости рта. При орофарингеальном кандидозе флуконазол взрослым назначают в дозе 100 мг один раз в сутки в течение 7-14 дней. При атрофическом кандидозе полости рта предпочтительно назначать флуконазол в дозе 50 мг в сутки в течение 14 дней. При развивающейся устойчивости C. albicans дозу флуконазола повышают до 400–800 мг/сут. При частых рецидивах возможно назначение пульс–терапии флуконазолом (150 мг 1 раз в неделю). Интермиттирующие схемы позволяют предотвратить развитие устойчивости.

При кандидозе кожи эффективная доза флуконазола колеблется от 50 до 100 мг в сутки в течение 14-28 дней. При кандидозе кожи стоп мы рекомендуем дозу 150 мг в сутки в течение 14-28 дней.

Выбор лечения кандидной паронихии зависит от стадии процесса, выраженности воспаления, наличия кандидоза кожи или слизистых оболочек, онихомикоза. Флуконазол назначают при сопутствующем онихомикозе, сочетании паронихии с кандидозом кожи или слизистых оболочек. В этих случаях только местная терапия не гарантирует излечения и элиминации возбудителя. Флуконазол назначают по 150 мг 1 раз в неделю в течение 2–6 нед. Системную терапию можно сочетать с лечением местными антисептиками или противогрибковыми средствами.

Для профилактики кандидоза при проведении антибиотикотерапии доза флуконазола составляет от 50 до 300 мг в сутки однократно, в зависимости от риска развития грибковой инфекции.

У детей суточная доза составляет 3 мг/кг веса в сутки. В первый день целесообразно назначить ударную дозу 6 мг/кг в сутки. Длительность терапии у детей составляет от 1 до 14 дней, в зависимости от тяжести кандидозной инфекции.

Флуконазол хорошо переносится, побочные реакции встречаются в основном со стороны желудочно-кишечного тракта (боль в животе, тошнота, метеоризм), реже наблюдается головная боль, кожные высыпания.

Источник

Орофарингеальный кандидоз является одним из самых распространенных грибковых заболеваний. Сам по себе опасности для жизни не несет, но в ряде случаев является вероятным признаком других, более серьёзных болезней.

кандида во рту

Классификация и виды

По причине своей распространенности это заболевание имеет множество форм течения, и большинство людей по себе знают, что это такое.

Поэтому разделяют следующее разновидности орофарингеального кандидоза:

Хейлит и ангулярный хейлит – воспаление слизистой оболочки губ, проявляющееся зудом, появлением трещин, налета.
Стоматит – воспаление на щеках нёбе, при котором помимо зуда и появления высыпаний может быть выражен болевой синдром.
Глоссит, при котором в патологический процесс втягивается корень или спинка языка, сопровождается изменением или временной потерей вкуса пищи, напитков.
Тонзиллит или ангина – более редкий вариант орофарингеального кандидоза, который требует тщательной дифференциальной диагностики с другими видами тонзиллита и несет более опасный характер, чем предыдущие виды заболевания.
Фарингит, возникающий на фоне других более серьезных иммунодефицитных заболеваний, требует быстрого поиска первопричины и её лечение.

Причины заболевания

Орофарингеальный кандидоз – заболевание грибковой этиологии, вызываемое грибками роду Кандида(Candida albicans). В более редких случаях причиной может стать грибок Candida tropicalis и некоторые другие. По причине отсутствия акроспор (настоящих спор) и присутствия псевдомицелья, грибки этой группы считаются несовершенными или ненастоящими грибками. В организм человека могут попасть как с едой, так и с водой.

Возбудитель устойчив к условиям внешней среды и воздействию иммунной системы. Некоторые подвиды могут быть совсем не чувствительны к противогрибковым препаратам, что составляет значительную проблему в их лечении.

Каждый человек является носителем Кандиды. Вне зависимости от факторов внешней среды возбудитель попадает в организм человека еще в детстве. По некоторым данным заражение происходит еще внутриутробно от матери к ребенку через околоплодные воды либо во время родов ребенок контаминируется при прохождении родовых путей.

Так как возбудитель является условно-патогенным в устойчивом организме он не вызывает никакого заболевания. Другими словами присутствие возбудителя в организме не значит, что человек болен. Иммунокомпетентность считается главной детерминантой, которая противодействует стремительному размножению грибка и возникновению болезни. Важно учитывать не только общий, но и местный иммунитет.

Только при нарушении адекватной иммунной реакции может возникнуть кандидоз.

К факторам иммуносупрессии относят:

лечение антибиотиками широкого спектра действия в длительный промежуток времени (от 10 дней), чаще с групп Пенициллина, Цефалоспоринов, Фторхинолонов;
на фоне длительного приёма гормональных препаратов, цитостатиков или глюкокортикостероидов;
хроническая фоновая патология, такая как сахарный диабет, сердечная недостаточность, атеросклероз, психиатрические заболевания;
вредности труда, при длительном воздействии с химикатами, пылью, органофосфатами или работе в ночное время;
местные заболевания при поражении ротовой полости, воспалении дёсен заболевания зубов;
врожденные иммунодефициты, такие как тяжелый комбинированный иммунодефицит, синдром Ди Джорджи, синдром Брутона;
вторичные иммунодефициты при СПИДе, алкоголизме, тяжелой онкологической патологии;
в редких случаях у людей, которые носят зубные протезы или при несоблюдении гигиены полости рта.

Симптомы заражения

осмотр врача

Молочница (кандидоз) полости рта чаще всего проявляется гиперемией (покраснением) слизистых оболочек, после чего появляются белые пятна. Этот налет напоминает творог или хлопья снега, может появляться от нескольких отдельных очагов до генерализированного воспаления, когда практически все слизистые оболочки покрываются экссудатом с втягиванием в процесс миндалин глотки.

При острой или хронической форме может появиться сильный зуд. Лишь в редких случаях орофарингеальный кандидоз сопровождается болевым синдромом, чаще при тяжелых формах на фоне сильной иммуносупресии.

Грибковый фарингит приводит к развитию затрудненного глотания, першения в горле. Местные симптомы часто сочетаются с другими формами заболевания, такими как вульвовагинит, балантит, кандидоз кишечника и другими.

При сильной сенсибилизации организма к возбудителю развивается аллергическая сыпь под названием кандидамикиды. Локализация не обязательно должна соответствовать первоисточнику,она может появится где угодно на коже, чаще на разгибальных поверхностях суставов верхних и нижних конечностей.

При остром течении после адекватного лечения зона воспаления заживает без появления каких-либо шрамов или дефектов.
При хронической форме инфекции даже на фоне адекватного лечения часто возникают рецидивы заболевания, если не скорректировать первопричину – иммунодефицит. Хронический характер молочницы плохо поддаётся лечению как местной, так и общей терапией, и приводит к ухудшению качества жизни и долгосрочным последствиям.

Диагностика

микроскоп

Лабораторная диагностика включает культуральные исследования для определения возбудителя и выяснения его чувствительности к медикаментозным препаратам группы противогрибковых.

Для проведения теста берётся посев со слизистых оболочек полости рта, чаще с языка или дёсен.
При проведении сбора правильно брать материал с переходной зоны между воспаленными и здоровыми тканями, где возбудителя намного больше и еще нет омертвелых тканей.
После сбора материала образец высевается на селективную среду с хромом, в которой у грибка есть все условия для развития.
В чашу добавляются антибиотики для предотвращения развития бактериальных колоний, тогда как на грибковые они не влияют.
Для получения результатов посев должен находится в термостате не менее 5-ти дней.
После разрастания колоний образец рассматривают под микроскопом, определяют возбудителя по его виду и подсчитывают его количество, коэффициенты между разными видами грибка и многое другое.
При выяснении природы возбудителя проводят тест на чувствительность к противогрибковым препаратам и определяют самый подходящий препарат в этом случае.

Стоит отметить, что культуральную диагностику и подбор препарата стоит делать при каждом случае заболевания, ведь при возникновении рецидива возбудитель может быть другой подгруппы и на предыдущий препарат ответа не даст.

Анамнез

Даже при единичном возникновении грибкового воспаления стоит уделить внимание поиску факторов, которые к нему привели при этом назначить адекватное лечение как первичной патологии, так и ее последствий.

При сборе анамнеза стоит учитывать, как врожденные заболевания, так и приобретённые.

Частый рецидивирующий или хронический кандидоз часто указывает на патологию, которая может быть еще в латентной форме сама по себе без симптомов.

Лечение болезни

таблетки

Основное внимание при лечении микоза стоит направить на его первопричину:

отменить иммуносупрессоры или антибиотики;
проводить лечение иммунодефицитов или сменить условия труда.

Орофарингеальный кандидоз требует лечения как общими иммуностимулирующими веществами, так и местными препаратами.

Общая терапия осуществляется приемом:

Метилурацила;
Тактивина;
Тимогена;
Молграмостина;
Тимомодулина.

Противогрибковые препараты местного назначения:

Раствор Натрия тетрабората;
Миконазол;
Флуконазол;
Клотримазол;
Сертаконазол.

Пероральные препараты хорошо сочетаются с местной терапией.

К ним относятся такие наименования как:

Итраконазол;
Фентиконазол;
Микосист;
Бутоконазол;
Циклопирокс;
Амфотерицин В.

Амфотерицин В является самым сильным из перечисленных препаратов, но из-за своей высокой токсичности его применяют с большой осторожностью. Владеет нефротоксическим и гепатотоксическим действиями, замедляет метаболизм других препаратов, что может привести к передозировке.

При комплексном воздействии на грибки можно избавиться от признаков микоза, корректировать симптомы и проводить адекватное лечение. Но всегда стоит учитывать что каждый из противогрибковых препаратов является сильно токсичным и может привести к развитию как побочных действий так и отстроченных последствий.

Для укрепления общего здоровья применяют витамины разных групп, мультивитаминные препараты.

Помимо медикаментозной терапии применяются и физические методы:

воздействие УВЧ;
магнитотерапия.

Важно сбалансировать свой дневной ритм и питание.

Особенности терапии у детей

осмотр ребенка

Лечение детей в возрасте от нескольких недель до 12 лет стоит проводить препаратами с наименьшим количеством побочных действий.

Детская иммунная система способна избавится от кандидоза даже без лечения, но на это потребуется от 5-7 дней до нескольких недель.

В детском возрасте лучше использовать монотерапию одним препаратом.

Орофарингеальный кандидоз у детей рекомендуется лечить препаратами местного действиями, сочетая их с полосканиями полости рта растворами антисептиков 3-4 раза на день.

Народная медицина

Из-за своей распространенности молочница нашла свое лечение в народной медицине, но к этому нужно относится с осторожностью.

Научное подтверждение эффективности имеет полоскание ротовой полости растворами с разными осмотическими веществами:

сода;
соль;
крепким теплым чаем.

Меры профилактики

Сам по себе микоз не угрожает жизни и не уменьшает ее продолжительность. Главное действие на человека проявляется в ухудшении качества жизни посредством неприятных ощущений в полости рта, боли, зуда.

Орофарингеальная дисфагия, возникающая на фоне фарингита или ларингита, значительно затрудняет прием пищи.

С целю профилактики рекомендуется использовать:

индивидуальные средства гигиены;
соблюдать правильней режим дня, работы;
принимать здоровую пищу.

Можно использовать разные растворы для полоскания с антисептиками или же настойкой ромашки.

Заключение

Никогда не стоит забывать, что кандидоз не первопричина, а последствие более тяжелого системного заболевания, которое может быть опасно для жизни. Поэтому основной акцент в диагностике и лечении стоить поставить на идентификации первопричины и ее адекватном лечении.

Автор статьи.
Практикующий врач

Источник

Капсулы бирюзового цвета, размер №1; содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета.

Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный.

1 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.

Противогрибковое средство, производное триазола. Является селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов. Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома P450.

При приеме внутрь и при в/в введении флуконазол проявлял активность на различных моделях грибковых инфекций у животных.

Флуконазол активен при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp., включая генерализованный кандидоз у животных со сниженным иммунитетом; Cryptococcus neoformans, включая внутричерепные инфекции; Microsporum spp. и Trychoptyton spp. Активен на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, включая внутричерепные инфекции, и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и со сниженным иммунитетом.

Фармакокинетика флуконазола сходна при в/в введении и при приеме внутрь.

После приема внутрь флуконазол хорошо абсорбируется, его уровни в плазме крови (и общая биодоступность) превышают 90% от уровней флуконазола в плазме крови при в/в введении. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию при приеме внутрь. Cmax достигается через 0.5-1.5 ч после приема флуконазола натощак. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе.

90% Css достигается к 4-5-му дню после начала терапии (при многократном приеме 1 раз/сут).

Введение ударной дозы (в 1-й день), в 2 раза превышающей среднюю суточную дозу, позволяет достичь Css 90% ко 2-му дню. Кажущийся Vd приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11-12%).

Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Уровни флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У больных грибковым менингитом уровни флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80% от его уровней в плазме крови.

В роговом слое, эпидермисе-дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг 1 раз/сут концентрация флуконазола через 12 дней составила 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения — только 5.8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг 1 раз/нед. концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляла 23.4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы – 7.1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг 1 раз/нед. составила 4.05 мкг/г в здоровых и 1.8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 мес после завершения терапии флуконазол по-прежнему определялся в ногтях.

Флуконазол выводится, в основном, почками; примерно 80% введенной дозы обнаруживают в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален КК. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

Длительный T1/2 из плазмы крови позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и 1 раз/сут или 1 раз/нед. при других показаниях.

Криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (например, легких, кожи), в т.ч. у больных с нормальным иммунным ответом и у больных СПИД, реципиентов пересаженных органов и больных с другими формами иммунодефицита; поддерживающая терапия с целью профилактики рецидивов криптококкоза у больных СПИД.

Генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции, такие как инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей, в т.ч. у больных со злокачественными опухолями, находящихся в ОИТ и получающих цитотоксические или иммуносупрессивные средства, а также у больных с другими факторами, предрасполагающими к развитию кандидоза.

Кандидоз слизистых оболочек, включая слизистые оболочки полости рта и глотки, пищевода, неинвазивные бронхолегочные инфекции, кандидурия, кожно-слизистый и хронический атрофический кандидоз полости рта (связанный с ношением зубных протезов), в т.ч. у больных с нормальной и подавленной иммунной функцией; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИД.

Генитальный кандидоз; острый или рецидивирующий вагинальный кандидоз; профилактика с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год); кандидозный баланит.

Микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области, отрубевидный лишай, онихомикозы и кожные кандидозные инфекции.

Глубокие эндемические микозы у больных с нормальным иммунитетом, кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз.

Профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными опухолями, предрасположенных к развитию таких инфекций в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии.

Индивидуальный. Предназначен для приема внутрь и в/в введения.

Для взрослых, в зависимости от показаний, схемы лечения и клинической ситуации, суточная доза составляет 50-400 мг, кратность применения — 1 раз/сут.

Для детей доза составляет 3-12 мг/кг/сут, кратность применения — 1 раз/сут.

У пациентов с нарушением функции почек дозу флуконазола уменьшают в зависимости от КК.

Длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, судороги, изменение вкуса.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, диспепсия, рвота, гепатотоксичность (включая редкие случаи с летальным исходом), повышение уровня ЩФ, билирубина, сывороточного уровня аминотрансфераз (АЛТ и АСТ), нарушение функции печени, гепатит, гепатоцеллюлярный некроз, желтуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличение интервала QT на ЭКГ, мерцание/трепетание желудочков.

Дерматологические реакции: сыпь, алопеция, эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: повышение уровня холестерина и триглицеридов в плазме, гипокалиемия.

Аллергические реакции: анафилактические реакции (включая ангионевротический отек, отек лица, крапивница, зуд).

Одновременное применение терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более; одновременное применение цизаприда; повышенная чувствительность к флуконазолу; повышенная чувствительность к производным азола со сходной с флуконазолом структурой.

Адекватных и контролируемых исследований безопасности применения флуконазола у беременных женщин не проводилось. Следует избегать применения флуконазола при беременности, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения превышает возможный риск для плода.

Женщинам детородного возраста в период лечения следует использовать надежные средства контрацепции.

Флуконазол определяется в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным, поэтому применение в период лактации (грудного вскармливания) не рекомендуется.

Флуконазол следует с осторожностью применять у больных с выраженными нарушениями функции печени.

Флуконазол следует с осторожностью применять у больных с выраженными нарушениями функции почек. При нарушении функции почек дозу флуконазола следует уменьшить.

Противопоказан в детском возрасте до 1 года.

С осторожностью применяют при нарушениях показателей функции печени на фоне применения флуконазола, при появлении сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями, при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут, при потенциально проаритмических состояниях у больных с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. Необходимо контролировать состояние пациентов, у которых во время лечения флуконазолом нарушаются показатели функции печени, с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, его следует отменить.

Больные СПИД более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у пациента, получающего лечение по поводу поверхностной грибковой инфекции, сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, его следует отменить. При появлении сыпи у пациентов с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных поражений или многоформной эритемы.

Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг/сут и терфенадина следует проводить под тщательным контролем.

При применении флуконазола увеличение интервала QT и мерцание/трепетание желудочков отмечали очень редко у больных с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия.

Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако противоинфекционную терапию необходимо скорригировать соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известны.

Имелись сообщения о случаях суперинфекции, вызванной другими, нежели Candida albicans, штаммами Candida, которые зачастую не проявляют чувствительности к флуконазолу (например, Candida krusei). В подобных случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.

При одновременном применении с варфарином флуконазол повышает протромбиновое время (на 12%), в связи с чем возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и ЖКТ, гематурия, мелена). У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время.

После приема внутрь мидазолама флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении в/в. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью соответствующего снижения дозы бензодиазепина.

При одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т.ч. мерцание/трепетание желудочков (аритмия типа «пируэт»). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз/сут и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза/сут приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременный прием цизаприда и флуконазола противопоказан.

У пациентов после трансплантации почки применение флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при многократном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется мониторировать концентрацию циклоспорина в крови.

Многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме на 40%. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у пациентов, получающих одновременно диуретики, однако следует это учитывать.

При одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40% и 24% соответственно, а при приеме 300 мг флуконазола 1 раз в неделю — AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24% и 13% соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. При данной комбинации следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.

Одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25% и длительности T1/2 флуконазола на 20%. У пациентов, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.

Флуконазол при одновременном приеме приводит к увеличению T1/2 пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Больным сахарным диабетом можно назначать совместно флуконазол и пероральные препараты сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии.

Одновременное применение флуконазола и такролимуса приводит к повышению плазменных концентраций последнего. Описаны случаи нефротоксичности. При данной комбинации следует тщательно контролировать состояние пациентов.

При одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT. При приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT не установлено, однако применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме. Одновременный прием флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказан. Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.

При одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18%. При назначении флуконазола больным, принимающим теофиллин в высоких дозах, или больным с повышенным риском развития токсического действия теофиллина следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом.

При одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение концентраций зидовудина, которое, вероятно, обусловлено снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней больным СПИД и ARC (комплекс, связанный со СПИД) установлено значительное увеличение AUC зидовудина (20%).

При применении у ВИЧ-инфицированных пациентов зидовудина в дозе 200 ?