Голимумаб при язвенном колите
Статья посвящена оптимизации биологической терапии язвенного колита препаратом голимумаб
Язвенный колит (ЯК) – хроническое заболевание толстой кишки, характеризующееся иммунным поражением слизистой оболочки, сопровождающееся ее воспалением, отеком и образованием язвенных дефектов, проявляющееся кровавой диареей и болями в животе.
Хотя основной механизм воспаления при ЯК остается не совсем ясным, доклинические и клинические исследования продемонстрировали, что фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) играет ключевую роль в патогенезе ЯК, установлено, что именно неконтролируемая гиперпродукция этого цитокина лежит в основе хронизации иммунопатологического процесса [1]. Одно из наиболее ярких достижений фармакотерапии воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) связано с разработкой принципиально новой группы лекарственных средств – генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) («biologic» agents) [2]. В настоящее время к ним относят несколько полученных биотехнологическим путем препаратов: моноклональные антитела (мАТ) против определенных медиаторов, продуцируемых иммунокомпетентными клетками, или «провоспалительных» цитокинов, рекомбинантные «противовоспалительные» цитокины и естественные ингибиторы цитокинов (растворимые рецепторы, антагонисты) [2].
ГИБП, совершившие революцию в терапии ВЗК, получают все более широкое распространение в лечении больных ЯК и болезнью Крона (БК). В настоящее время в России зарегистрировано три ГИБП, являющихся анти-ФНО-α-препаратами, для лечения ЯК – инфликсимаб, голимумаб и адалимумаб. Наибольший опыт применения инфликсимаба (ИФЛ) показывает, что, несмотря на высокую эффективность препарата, у части больных ВЗК (до 20–30%) не удается достигнуть клинического улучшения (первичная неэффективность) или же у них развивается приобретенная лекарственная резистентность (вторичная неэффективность, вторичная потеря ответа). Потребность в интенсификации дозы составляет 3,9% случая на пациента в месяц при ЯК и 1,4% – при БК [3]. Вторичная потеря ответа на ИФЛ отмечается в 15% случаев при ЯК [4]. При БК ежегодный риск потери ответа составляет 13% для ИФЛ и 24% для адалимумаба (АДА) [5, 6]. Следует отметить, что на развитие вторичной потери ответа на антицитокиновую терапию влияют следующие причины: нерегулярность введения препарата, монотерапия моноклональными антителами, исходно высокий уровень ФНО-α и низкий уровень альбуминов, а также наличие антител к препарату [7].
В процессе лечения больного ЯК с использованием ИФЛ перед врачом рано или поздно могут встать вопросы: каковы причины вторичной потери ответа, каковы способы дальнейшего ведения больного при развитии вторичной потери ответа на ИФЛ?
Согласно последним исследованиям, в числе причин вторичной потери ответа могут быть активация оппортунистической инфекции [8], а также изменение патогенеза заболевания по мере его прогрессирования с уменьшением роли ФНО-α и сдвигом баланса в сторону других провоспалительных цитокинов [7]. Вероятнее всего, вторичная неэффективность анти-ФНО-α-терапии напрямую связана с потенциальной иммуногенностью ГИБП, а образовавшиеся антитела к ГИБП могут снизить эффективность биопрепаратов и/или вызвать неблагоприятные события. В многочисленных клинических исследованиях продемонстрировано, что все ГИБП обладают иммуногенностью, не зависящей от структуры молекулы ингибиторов ФНО-α [9]. Персонализированный мониторинг заболевания в целях улучшения его контроля, а также, учитывая высокую стоимость ингибиторов ФНО-α, мониторинг концентрации ИФЛ и антител к инфликсимабу позволят повысить экономический эффект от терапии ГИБП.
Путями преодоления вторичной неэффективности, в зависимости от остаточного уровня препарата в крови и наличия/отсутствия антител, являются: оптимизация терапии, включающая увеличение дозы препарата и сокращение интервалов между инфузиями; дополнительное назначение иммуносупрессоров или переход на другой анти-ФНО-α-препарат [10]. В настоящее время появилась возможность перевода больного ЯК на новый анти-ФНО-α – голимумаб (ГЛМ).
ГЛМ – полностью человеческое моноклональное антитело к ФНО-α, обладающее высокой аффинностью к ФНО-α и стабильностью молекулы, что обеспечивает его высокую эффективность и более низкую иммуногенность. Препарат обладает таким же сродством к трансмембранному ФНО-α, как и все препараты, относящиеся к данной группе, но бо’льшим сродством к растворимому ФНО-α [11]. ГЛМ одобрен для клинического использования в Евросоюзе и США в 2009 г., в России зарегистрирован в мае 2012 г.
В исследовании PURSUIT-SC больные ЯК, рефрактерные к стандартной терапии, были рандомизированы на группы, принимающие плацебо или ГЛМ, который назначался с целью индукции ремиссии в 2-х режимах: в дозе 400 мг и 200 мг или 200 мг и 100 мг. Через 6 нед. терапии доля пациентов, достигших клинической ремиссии, среди получавших ГЛМ составила 17,8%, а в группе плацебо – 6,4%. Заживление слизистой на 6-й нед. наблюдалось у 45,1 и 28,7% больных соответственно [12]. Пациенты, ответившие на индукционную терапию ГЛМ, были рандомизированы в исследуемые группы по поддержанию ремиссии и получали в течение 52 нед. ГЛМ (50 мг или 100 мг каждые 4 нед.) или плацебо. В группе больных, принимающих ГЛМ, длительность ремиссии наблюдалась в 49,7% случаев, в группе плацебо – в 31,2%, а достижение заживления слизистой – у 42,4 и 26,6% больных соответственно [12]. Высокая частота поддержания клинической ремиссии в группе плацебо (31%) объясняется особенностью дизайна исследования, согласно которому все пациенты группы плацебо получили индукцию ГЛМ и ответили на нее. Последующая отмена препарата и переход на плацебо позволили оценить безрецидивный период после проведения индукционного курса. Результаты показали, что при проведении только индукции без последующего поддерживающего курса ремиссия сохраняется в течение 6 мес. Следует также подчеркнуть уникальность дизайна этого исследования, предусматривавшего жесткий контроль эффективности ГЛМ, который включал 15 этапов промежуточной оценки (например, оценка эффективности ИФЛ в исследовании АCT1 предполагала только 2 этапа, а в исследовании ACT2 – 3 этапа). Этой особенностью объясняется не очень высокая, в сравнении с ИФЛ, частота заживления слизистой оболочки (45,1%). Анализировалась эффективность исследования, включая заживление слизистой оболочки, лишь у тех пациентов, кто продемонстрировал полный клинический ответ на всех 15 этапах оценки. Если пациент не удовлетворял критериям клинического ответа хотя бы на одном этапе оценки, то он не учитывался в финальном анализе эффективности.
Результаты этих исследований позволяют рекомендовать ГЛМ для лечения ЯК, поскольку он не только эффективен, но и удобен в применении и имеет хороший профиль безопасности [13]. До сих пор не проводились прямые исследования, сравнивающие эффективность ИФЛ и ГЛМ у больных ЯК. Преимущество ГЛМ перед ИФЛ (вводится внутривенно) заключается в облегченном режиме приема – подкожное введение, с интервалом в рамках поддерживающей терапии 4 нед. Кроме того, имеются данные о значительно более низкой иммуногенности ГЛМ. При выборе биологического препарата для лечения ЯК рекомендуется учитывать вопросы стоимости терапии, пожелания пациента относительно способа введения, а также профиль безопасности и эффективности. Пациентов, не отвечающих на предшествующую терапию, рекомендуется переводить с одного анти-ФНО-α-препарата на другой. Если применение более двух анти-ФНО-α-препаратов не позволяет достичь адекватного ответа и/или вызывает непереносимость, то рекомендуется переход на биологические препараты с другим механизмом действия [13].
АДА зарегистрирован в России для лечения ЯК только в сентябре 2015 г., поэтому отсутствуют клинический анализ применения АДА и результаты терапии ЯК в реальной клинической практике в нашей стране.
В отделе патологии кишечника МКНПЦ ДЗМ проводятся клинический анализ результатов лечения больных ЯК и БК, получающих терапию ГИБП, изучение механизмов возникновения первичной и вторичной неэффективности антицитокиновой терапии, а также поиск путей их преодоления.
Целью нашей работы являлся клинический анализ результатов лечения больных ЯК с применением ГЛМ, а также эффективности и безопасности этой терапии.
Материал и методы
Обследовано 13 больных ЯК, получавших ГЛМ, из них 5 (38,5%) мужчин и 8 (61,5%) женщин. Средний возраст больных составил 44,5±2,5 года (от 32 до 54 лет). Большинство больных – 12 (92,3%) были со среднетяжелой степенью заболевания. Основные клинические, лабораторные и демографические характеристики пациентов представлены в таблицах 1 и 2.
Внекишечные проявления имели 10 (76,9%) больных ЯК: 6 (46,1%) – артралгии/артропатии, 1 (7,7%) – узловатую эритему, 1 (7,7%) – гангренозную пиодермию, 1 (7,7%) – анкилозирующий спондилоартрит и 1 (7,7%) – сочетание полиартропатии и узловатой эритемы.
ГЛМ вводили по схеме: индукционная доза – 200 мг п/к, затем 100 мг через 2 нед. и далее поддерживающий курс – 100 или 50 мг каждые 4 нед. в зависимости от массы тела (более или менее 80 кг соответственно). Время наблюдения за пациентами составило 52 нед. Эффективность терапии оценивали по полному индексу Мейо (клинико-эндоскопическому), СОЭ, лейкограмме, уровню гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов, общего белка, СРБ, сывороточного железа, фекального кальпротектина, с интервалом 12, 26 и 56 нед.
Результаты и обсуждение
Причинами отмены ИФЛ у больных ЯК послужили возникшие осложнения. У 2 (15,4%) больных отмечались острые тяжелые инфузионные реакции на введение ИФЛ (бронхоспазм, анафилаксия) в связи с нарушением схемы введения препарата. Интервал между введениями ИФЛ составил больше 4 мес. В 1 (7,7%) случае причиной отмены ИФЛ послужила беременность, и еще в 1 (7,7%) случае отказ больной от дальнейшего введения ИФЛ объяснялся клинико-эндоскопической ремиссией. У 4 (30,7%) больных ЯК развилась вторичная потеря ответа на ИФЛ после оптимизации терапии (увеличение дозы до 10 мг/кг или уменьшение интервала введения до 4 нед.). У 1 (7,7%) больного с тяжелой степенью заболевания, которому ИФЛ был назначен как альтернатива колэктомии, впоследствии развилась вторичная потеря ответа на ИФЛ.
Течение ЯК у пациентов после начала терапии ГЛМ
После проведения индукционного курса 12 из 13 пациентов ответили на терапию и продолжили поддерживающее лечение ГЛМ по схеме. Не ответил на индукционную терапию ГЛМ 1 (7,7%) больной. Ему была выполнена плановая колэктомия в связи с прогрессирующим ухудшением состояния: продолжавшейся кровавой диареей, анемией, лейкоцитозом, повышенным уровнем СРБ, СОЭ и прокальцитонина.
Через 12 нед. у 9 (69,2%) из 12 больных, ответивших на терапию ГЛМ, достигнута клиническая ремиссия, у 3 (23,1%) – клинико-эндоскопическая ремиссия. Индекс Мейо в группе в среднем снизился с 8,6±0,28 до 1,8±0,37 балла. Динамика основных лабораторных показателей представлена в таблице 3.
Через 26 нед. мы провели интегрированный анализ исследования индукционной и поддерживающей терапии ГЛМ больных ЯК, как бионаивных, так и получавших ГИБП ранее. Поддерживающая фаза следовала сразу за индукционной. Индекс Мейо в группе сохранялся на уровне 1,8±0,37 балла. Количество больных с заживлением слизистой оболочки кишки увеличилось до 6. Таким образом, клинико-эндоскопическая ремиссия достигнута у 50% больных ЯК, как у бионаивных, так и у получавших ранее ИФЛ. Основные клинико-лабораторные показатели в среднем оставались в пределах референсных значений (табл. 3).
Через 10 мес. от начала терапии ГЛМ у 1 больного (8,3%), достигшего клинической ремиссии ЯК, ранее получавшего ИФЛ, произошел рецидив заболевания: индекс Мейо повысился до 10 баллов, частота стула – до 8 раз в сутки, с примесью крови; гемоглобин снизился до 100 г/л; СОЭ составила 36 мм/ч; содержание лейкоцитов – 13×109/л, тромбоцитов – 555×109/л, СРБ – 21 мг/л, сывороточного железа – 8 мкмоль/л, фекального кальпротектина – >1800 мкг/г. Больному назначена терапия ГКС в рекомендуемых дозах.
Таким образом, через год от начала терапии ГЛМ клиническая ремиссия сохранялась у 5 (41,6%) больных из 12, ответивших на терапию, клинико-эндоскопическая ремиссия – у 6 (50,0%). Следует отметить, что среди бионаивных пациентов все 5 сохраняли ремиссию заболевания в течение года, в то время как рецидив ЯК и отсутствие ответа отмечались у 2 (15,4%) пациентов, ранее получавших ИФЛ. Однако сравнение частоты рецидива среди бионаивных пациентов и больных ЯК, получавших ИФЛ, не выявило статистической достоверности (р=0,45) вследствие небольшого количества наблюдений.
У 6 (60,0%) больных, ответивших на терапию ГЛМ, также отмечался регресс внекишечных проявлений: уменьшение интенсивности артралгий, регресс гангренозной пиодермии, узловатой эритемы. Однако у 2 (16,6%) больных ЯК сохранялись проявления анкилозирующего спондилоартрита и артропатии.
За год наблюдения не было отмечено ни одного случая тяжелых и нетяжелых инфекционных осложнений, обострения хронических воспалительных заболеваний.
Заключение
Появление в настоящее время в арсенале гастроэнтерологов России нового анти-ФНО-α-препарата – голимумаба – расширило возможности лечения больных ЯК в случае развития вторичной потери ответа на терапию анти-ФНО-α-препаратами или нежелательных реакций на ИФЛ. Приведенный нами анализ также продемонстрировал, что ГЛМ хорошо переносится пациентами с развившимися нежелательными явлениями на ИФЛ в виде анафилаксии. Это обусловлено тем, что ГЛМ является полностью человеческим ингибитором ФНО-α, а его низкая иммуногенность связана с особенностями строения молекулы и отсутствием необходимости направленного мутагенеза, как того требует, например, АДА [14].
ГЛМ с его отличительными свойствами открывает новые возможности в лечении больных ЯК. Многочисленные исследования подтверждают его низкую иммуногенность по сравнению с аналогичными генно-инженерными биологическими препаратами, а также отсутствие связи между наличием антител к ГЛМ и потерей клинической эффективности [10]. ГЛМ является новым, эффективным ингибитором ФНО-α, применение которого может способствовать оптимизации терапии ЯК. Применение ГЛМ при ЯК подтвердило международные данные о его эффективности в достижении клинического ответа, индукции клинической ремиссии, способности к заживлению слизистой оболочки кишки и поддержании ремиссии заболевания.
Источник
Голимумаб, торговое название Симпони, препарат группы иммунодепрессантов. Вещество Голимумаб вырабатывается линией клеток мышиной гибридомы с помощью технологий рекомбинантной ДНК, относится к человеческим моноклональным антителам (класс IgG1k). В России препарат был зарегистрирован в 2012 году, разрешен к применению у пациентов старше 18 лет для лечения анкилозирующего спондилита, ревматоидного артрита, псориатического артрита. Исследования препарата показали, что он значительно снижает сывороточную концентрацию интерлейкина 6, внутриклеточной молекулы адгезии 1, С-реактивного белка, металлопротеиназы 3.
В Юсуповской больнице занимаются лечением артритов, артрозов, других различных заболеваний, в том числе аутоиммунных. В больнице пациенты смогут пройти диагностическое исследование на современном оборудовании, исследование крови и мочи, ликвора, получить консультации различных специалистов. В комплекс больницы входит несколько отделений, стационар, реабилитационный центр, лаборатория, диагностический центр. В Юсуповской больнице применяют для лечения тяжелых и сложных заболеваний инновационные лекарственные препараты, современные методики лечения.
Голимумаб (Симпони): инструкция по применению
Препарат Симпони, инструкция препарата аналогичная инструкции препарата Голимумаб, содержит активное вещество Голимумаб и вспомогательные вещества. Препарат продается в заполненном шприце или автоинжекторе. В шприце находится активное вещество – голимумаб, вспомогательные вещества – полисорбат 80, сорбитол, вода для инъекций.
Фармакотерапевтическая группа
Препарат относится к ингибиторам ФНОα. Иммунодепрессант.
Механизм действия препарата
При хронических воспалительных заболеваниях наблюдается повышенная секреция ФНОα, способствующая развитию воспалительного процесса, развитию деструкции суставов. Голимумаб образует стабильные комплексы «антиген-антитело» с различными биоактивными формами ФНОα, предотвращает связывание ФНОα с рецепторами. Высокая выработка ФНОα происходит при псориатическом и ревматоидном артрите, спондилоартропатиях, анкилозирующем спондилите. В результате воздействия препарата Голимумаб происходит подавление экспрессии молекул адгезии, на поверхности эндотелиальных клеток. Голимумаб ингибирует секрецию интерлейкина 6, ИЛ-8 и ГМ-КСФ (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор).
Снижение уровня ФНОα наблюдалось у пациентов с анкилозирующим спондилитом и ревматоидным артритом через три недели после первого приема препарата. Эффект сохранялся на протяжении шести месяцев. Максимальное содержание Голимумаб в сыворотке крови после однократного подкожного введения сохраняется от двух до шести дней.
Показания
Препарат вводится подкожно. Показанием для применения препарата служат:
- Псориатический артрит.
- Ревматоидный артрит.
- Анкилозирующий спондилит.
- Аксиальный спондилоартрит.
- Нерентгенографический аксиальный спондилоартрит.
- Язвенный колит.
Голимумаб (Симпони), лекарство от ревматического артрита, применяют в комплексе с метотрексатом при терапии тяжелого и умеренного ревматоидного артрита у взрослых, когда на терапию БМАРП (болезнь модифицирующие антиревматические препараты) ответ организма неудовлетворительный. Комплексная терапия помогает снизить частоту прогрессирования патологии суставов. При псориатическом артрите препарат применяют в комплексном лечении с метотрексатом или в качестве монотерапии. Показан препарат при прогрессировании заболевания у взрослых и неудовлетворительном ответе организма на лечение препаратами БМАРП. Голимумаб (Симпони) применяют для лечения тяжелого анкилозирующего спондилита у взрослых, при лечении тяжелого нерентгенографического аксиального спондилоартрита, проявляющегося выраженными признаками воспаления и неудовлетворительным ответом на терапию нестероидными противовоспалительными препаратами, а также при непереносимости НПВП.
Голимумаб применяют при лечении язвенного колита у взрослых, при негативном ответе организма на предыдущее лечение, препарат назначается при умеренной и тяжелой форме заболевания.
Противопоказания
Противопоказаниями к применению препарата служат следующие факторы:
- Активный туберкулез.
- Тяжелые воспалительные или инфекционные процессы.
- Умеренная или тяжелая сердечная недостаточность.
- Гиперчувствительность к препарату.
- Беременность.
- Период кормления грудью.
- Возраст до 18 лет.
Побочные действия препарата Голимумаб
Нежелательные реакции разной тяжести при приеме препарата:
- Инфекция верхних дыхательных путей (фарингит, ларингит, ринит, назофарингит, пневмония, синусит и другие).
- Тяжелые инфекции (редко — сепсис, грибковые и другие инфекции).
- Демиелизирующие заболевания (демиелизирующие заболевания периферической и центральной нервной системы).
- Доброкачественные и злокачественные опухоли (нечасто плоскоклеточный рак, рак кожи, миелоцитарный невус, редко – лимфома, меланома, лейкоз).
- Аутоиммунные заболевания (волчаночноподобный синдром).
- Реактивация вирусного гепатита В.
- Хроническая сердечная недостаточность.
- Гематологические нарушения (часто – анемия, реже — лейкопения, панцитопения, тромбоцитопения, очень редко апластическая анемия).
Симпони: цена в Москве
Симпони (Голимумаб) цена в Москве варьируется от 34 800 рублей за 50мг/0,5 мл №1 до 71 390 рублей за 50мг/0,5 мл №1. Некоторые аптеки доставляют препарат по предварительному заказу. В упаковке находится шприц с раствором или шприц-ручка с раствором. Вложена в упаковку препарата Симпони инструкция по применению. Цена препарата зависит от ценовой политики аптеки и производителя.
Симпони: производитель
Международное непатентованное название препарата – Голимумаб.
Торговое название – Симпони.
Владелец лицензии — JOHNSON&JOHNSON
Лечение в Москве
Лечение препаратом необходимо начинать после обследования пациента и при отсутствии противопоказаний к применению. Лечение должен проводить врач с опытом по использованию данного препарата, применение Голимумаб повышает риск развития тяжелых осложнений. Пациент находится под тщательным наблюдением врача перед назначением Голимумаб, во время лечения и в течение полугода после окончания лечения для своевременного предотвращения развития тяжелых осложнений. В Юсуповской больнице лечение пациентов проводят врачи высшей категории с большим опытом работы. Пациентам предоставляют комфортные палаты в круглосуточном стационаре больницы, осуществляется полный уход за больными. Возможна доставка больного транспортом больницы.
В больнице пациенты в случае необходимости получают консультации различных специалистов, в том числе из зарубежных партнерских клиник. Они смогут пройти диагностику, лечение заболевания, реабилитацию, физиотерапевтические процедуры, массажи, заниматься лечебной гимнастикой по индивидуально разработанной программе. Записаться на прием к врачу можно по телефону.
Автор
.jpeg)
Врач-анестезиолог-реаниматолог, врач-кардиолог, врач функциональной диагностики
Список литературы
- МКБ-10 (Международная классификация болезней)
- Юсуповская больница
- Ревматология. Малая медицинская энциклопедия. — М.: Медицинская энциклопедия. 1991—96 гг..
- Багирова, Г. Г. Избранные лекции по ревматологии / Г.Г. Багирова. — М.: Медицина, 2011. — 256 c.
- Сигидин, Я. А. Биологическая терапия в ревматологии / Я.А. Сигидин, Г.В. Лукина. — М.: Практическая медицина, 2015. — 304 c.
Наши специалисты
Ревматолог, врач высшей категории, член ассоциации ревматологов России
Ревматолог, врач высшей категории
Цены на услуги *
*Информация на сайте носит исключительно ознакомительный характер. Все материалы и цены, размещенные на сайте, не являются публичной офертой, определяемой положениями ст. 437 ГК РФ. Для получения точной информации обратитесь к сотрудникам клиники или посетите нашу клинику.
Скачать прайс на услуги
Мы работаем круглосуточно
Источник
