Иммунный ответ при кандидозе

Введение к работе

Актуальность проблемы. В последние десятилетия значительно
возрастает заболеваемость кандидозом, вызываемым условдопатоген-
ннми грибами рода Candida . Наиболее чаотнм возбудителем забо
левания является Candida аІЬісапв (Караев 3.0.,1991; КаШКИН
П.Н., Шеклаков Н.Д. ,1978; Kinsman 0.3. et al. ,1939; Ochiai Т.
et al. ,1989; Wong B. et al, ,1990; Zoller к. et al. ,1991).
Среди факторов, предрасполагающих к развитию кандидоза, основное
место отводят нарушениям иммунной сиотемы как вроаденннм, так и
возникающим вследствие хронических заболеваний, применения имму-
нодепрессантов, антибиотиков широкого спектра, обширных оператив
ных вмешательств, ВИЧ-инфекции и пр. (Папаян А.В, о соавт.,1991;
Рахманова А.Г. о соавт.,1991; inamatsu т. et al. ,1989; Piot v.,
Rhoads J.L. et al. ,1987; Tezzo R. ,1990). —

Инвазивные микотические инфекции нередко отановятся непосредственной причиной смерти (Калашникова Е.П. о соавт.,1991; Муньеф, 1991; Rubinstein R. et al. ,1975; Shin і1., Koji Ы. ,1989).

Большинство исследователей основное значение в возникновении
кандидоза отводят нарушениям Т-клеточного звена иммунитета ( Dia
mond и.о. ,1981; Karaev 2.0. ,1989; Kuilberg в. ,1990). Показа
но, что тяжелые распространенные формы кандидоза сопровождаются
снижением функциональной активнооти Т-звена иммунитета (онижением
или отсутствием гиперчувствительности замедленного типа к антиге
ну гриба, низкой пролиферативной активностью лимфоцитов, подавле
нием реакции ингибиции миграции лейкоцитов, в присутствии специфи
ческого антигена), причем’выраженность этих нарушений коррелирует
со степенью тяжести заболевания. Вместе о тем, о роли гуморально
го иммунного ответа в патогенезе кандидоза нет единого мнения
(Odds F.C. ,1988; Pearsail n.n. et al. ,1978)/ Реакции со оторо-
ны гуморального иммунитета при кандидозе, как правило, сохранены
(Храпова Н.П.,1989; Balsdon M.J. ,1988; Domer J. et al. ,Ї988;
Kozinn P. ,1935). :,

У больных кандидозом чаото отмечают повышение титров циркулирующих антител, развитие гиперчувствительнооти немедленного типа, особенно при тяжелых формах поражения. Поэтому в иммунодиагностике кандидоза основную роль отводят серологическим тестам. С этой целью используют определение титров антигена и антител в сыворотке крови. Антигены гриба в циркуляции при кандидозе выявляются далеко не постоянно, к тому же специфичность этого теота в

диагяостике кандидоза дискутабельна ( Penn к.ь. et ai. ,1983; Eng к. et яі’. ,1886; Oatennan S. et al. ,1966; Shin J?, et al. , 1969).

В течение последних десятилетий изучение гуморального иммунного ответа при кандидозе происходит параллельно с совершенствованием серодиагностики заболевания и ограничивается в основном двумя направлениями: повышением чувствительности используемых реакций и поисками специфических антигенов для серологических тестов (Храпова Н.П.,1989; Karaev Z.O. et al. ,1976; Kozinn P.J. et al. ,1939). Однако определение титров антител в сыворотке крови также имеет ряд недостатков, что существенно снижает их диагностическую ценность.

1. В ряде случаев у тяжелых больных при исследовании антител в сыворотке крови отмечаются ложноотрицательные результаты.

2. Исследование титров антител в динамике, предлагаемое рядом авторов, для дифференциации ложноотрщщтельных реакций от истинных, не всегда эффективно вследствие возможности нейтрализации антител специфическим антигеном.

3. У лиц без признаков кандидоза в ряде случаев встречаются ложноположительные реакции, обусловленные носительством гриба и наличием у него перекрестных детерминант с другими антигенами.

Установлено наличие у Candida albicans перекрестно реагирующих антигенных детерминант со многими антигенами и в первую очередь с антигенами различных тканей и органов макроорганизмп (Зуб-жицкий Ю.Н., Огурцов Р.П.,1971; Огурцов Р.П.,1984; Anderson а. , 1976). Известно, что инфицирование микроорганизмами, имеющими перекрестно реагирующие антигены с тканевыми и органными антигенами, может обусловливать отмену естественной толерантности иммунной системы к антигенам собственных тканей (Лямперт И.М.,1988; Zenet-

ti .м. ,1936). У некоторых больных кандидозом находят аутоантите-ла и ряду органов человека (Соколова Г.А.,1987; Edwards J.E. , 1978; Barnova V. et al. ,1980; ‘Wathur S. et al. ,1983; Zduali M. et , al. ,1986).

Показано, что противоорганные антитела играют важную роль в развитии аутоиммунных процессов (Лямперт И.М. с соавт.,1986; Kru-

aehel В. et al. ,1984; Mauer S., Tonglo м.М. ,1984). Вместе С тем, остается неясной роль антигенов с.albicans , перекрестно реагирующих с органными антигенами макроорганизма, в патогенезе

дидоза. Наличие перекрестно реагирующих антигенов у c.albi-s и тканей макроорганизма, снижение количества Т-супрессоров

ШСТИ больных О ТЯЖЄЛНМ Течением КаНДИДОЗа ( Karaev z.o. et al., 17; Salgame p. et al. ,1969; Valder J.C. et al. ,1989), чао-

i возяикновеяие кандидоза у лиц с аутоиммунными заболеваниями іробьев А.И.,1985; Kaufman et al. ,1936; Porter R. et al, 19), часто упорное течение инфекции (Кашкия П.Н., Шеклаков 1.,1978), а также успешное Моделирование кандидоза в экспери-іте на мышах линии nzb , генетически прэдетерминированных к івитию аутоиммунной инволюции тимуса со снижением функции Т-[рессоров ( Cantor et al. ,1978) свидетельствуют о высокой ве-[тности развития аутоиммунного процесса при кандидозе.

Таким образом, при кандидозе часто отмечается угнетение фуя-ш клеточного иммунитета, и основное значение в иммунодиагнос-се заболевания отводят исследованию специфического гуморально-иммунного ответа. Однако изучение’этого звена иммунитета про-щтся весьма фрагментарно и сводится в основном к определению рров антител к различным антигенным фракциям гриба, что суще-зенно затрудняет понимание роли гуморального иммунитета в пато-іезе кандидоза и препятствует повышению эффективности серодиа-5СТИКИ заболевания. Имеются многочисленные данные, указывающие возможность возникновения аутоиммунного процесса при хроничес-с формах кандидоза, однако в этом направления проведены лишь шичные исследования, не позволяющие составить представления о ш аутоиммунного процесса в патогенезе заболевания. Углублен-і исследование гуморального иммунного ответа при кандидозе к эцифическому антигену и антигенам пораженных тканей и органов зволит расширить представление о патогенезе заболевания, повы-г эффективность его серодиагностики и создаст предпосылки к, зым подходам в прогнозировании течения и терапии микоза.

Цель работы. Изучить особенности формирования гуморального иунного ответа к грибу-возбудителю и исследовать участие аутс-яунного компонента в развитии патологического процесса при кан-цозе для углубленного представления о патогенезе заболевания, вершенствования его серодиагностики, прогнозирования течения и рапии.

Задачи исследования;

— изучить различные показатели гуморального иммунного отве-

та к с.albicans у больных кандидозом и больных соматическими заболеваниями немикотического генеза с ложнополокительными титрами антител к антигену гриба в сыворотке крови;

— изучить гуморальный иммунный ответ к антигенам тканей по
раженных органов (пищевода и влагалища);

. — исследовать иммунные комплексы в ткани пищевода у больных ХККС с проявлением кандидоза пищевода;

изучить некоторые структурные особенности клеточной стенка с.albicans (антигены, перекрестно реагирующие с тканями макроорганизма, рецепторы к тяжелым цепям иммуноглобулинов человека, адгезивные свойства гриба);

выявить оптимальные методы серодиагностики кандидоинфекции.

Научная новизна и теоретическая ценность работы

Впервые установлена зависимость характера гуморального иммунного ответа к с.albicans от формы заболевания. Показано, что при хроническом кандидозе гениталий синтезируются антитела .обладающие высокой специфичностью к с.albicans , у сольных хроническим кандидозом кожи и слизистых оболочек имеет место поликлональ-ная активация В-системы иммунитета. с синтезом антител разной специфичности к антигену гриба.

Впервые у части больных хроническим кандидозом кожи и слизистых оболочек с проявлениями кандидоза пищевода выявлена аутоимму-низация органоспендфическими антигенами слизистой оболочки пищевода и установлено участие аутоиммунного компонента в развитии патологического процесса в этом органе.

Впервые показано, что аллергические заболевания, протекающие по типу немедленной гиперчувствительности, сопровождаются избирательным снижением концентрации промежуточных и мелких иммунных комплексов.

Впервые установлено, что клетки о.albicans имеют рецепторы к тяжелой цепи иммуноглобулина G человека.

Взаимодействие рецептора с.albicans с іє о приводит к отщеплению последнего в окружающую «среду, при этом участок тяжелой цепи иммуноглобулина, реагирующий с рецептором клетки, блокирует-

ся* Впервые показана прямая взаимосвязь между частотой поражения различных органов грибом с. albicans с наличием в них тканеспеци-фических антигенов, перекрестно реагирующих с антигенами возбудителя, что дало основание считать перекрестно реагирующие антигены

albicans одним из его факторов патогенности.

Впервые установлены различия в аргезивной активности между )ммами с.albicans , выделенными от практически здоровых лиц и іьннх кандидозом.

Практическое значение работы» Внедрение

Разработан метод серодиагностики кандидоза путем определе-і авидности и спектра специфичности антител к антигену с.а1Ы-ins. Предложен способ неспецифической лабораторной диагностики иергических заболеваний, протекающих преимущественно по типу ледленной гиперчувствительности, определением концентрации нро- суточных и мелких циркулирующих иммунных комплексов. Установле-, что при хроническом кандідозе кожи и слизистых оболочек о эявлением кандидоза пищевода накопление тканеспецифических ауто-гител к слизистой оболочке пораженного органа в сочетании со ижением промежуточных и мелких иммунных комплексов в циркуляции пяется прогностически неблагоприятным тестом и свидетельствует возможности развития аутоиммунного процесса в ткани пораженного гана. Материалы диссертации использованы в учебной работе кафед-клинической микологии С.-Л.ГИДУВа, лечебно-диагностической рате Всесоюзного центра по глубоким микозам С.-П.ІВДТВа, в Городом клиническом центре передовых медицинских технологий.

По теме диссертации во ВШИ 1ПЭ поданы три заявки на изобрэ-ние; по заявкам № 342528/28-13 от 21 апреля 1962 г. «Способ ди-ностики кандидоза» и № 4687625 от 5 мая 1989 г. «Способ диагно-ики генитального кандидоза» получены авторские свидетельства,по явке № 4914037 (14) 0І7ІЗІ от 13.09.91 г. «Способ диагностики лергии» получено положительное решение ВНИИГОЭ.

Основные положения, выдвигаемые на защиту

1. Характер гуморального иммунного ответа при кандидозе,выз-
нном с.albicans , имеет свои особенности, связанные с формой
болевания.

При хроническом кандидозе гениталий синтезируются антитела, ладакяше высокой специфичностью к с.albicans ‘, у больных хронл-ским кандидозом кожи и слизистых оболочек имеет место поликло-льная активация гуморального иммунитета с синтезом антител раз-й специфичности к антигену гриба.

2. При хроническом кандидозе кожи и слизистых оболочек с про-
лением кандидоза пищевода могут накапливаться органоспецифичес-

— в —

кие аутоантитела к антигенам слизистой оболочки пищевода; при определенных условиях происходит отложение иммунных комплексов, содержащих органоспецифическле аутоантитела и комплемент, в слизистой оболочке пищевода.

3. При аллергических заболеваниях, протекающих преимущественно по типу гиперчувствительности немедленного типа, происходит снижєішє промежуточных и мелких иммунных комплексов в циркуляции, что, видимо, связано с повышением проницаемости сосудов у этих больных.

4. На клетках с.albicans имеются рецепторы к тяжелой цепи иммуноглобулина »

5. В составе клеточной стенки с.albicans присутствуют антигены, перекрестно реагирующие с рядом тканей макроорганизма и являющиеся одним из факторов патогенности гриба.

Апробация работы

Результаты работы доложены на Международном симпозиуме «Актуальные вопросы медицинской микологии» (Ленинград, 1987), I Международном симпозиуме по патогенным грибам и микробным токсикозам (Токио, 1989), П Международном микологическом симпозиуме «Микозы и иммунодефициты» (Ленинград, 1991), Мелдународном симпозиуме

«Clinical and biological aspects of Leukemia» (St. Peterburg,

June 25-26, 1992), на заседании микологической секции Ленинградского отделения Всесоюзного общества микробиологов, эпидемиологов и инфекционистов (1987, 1988 гг.).

Работа апробирована, на совместном научном заседании сотрудников НПО глубоких микозов с клиникой, кафедры клинической микологии и проблемной комиссии }Ь 5 Санкт-Петербургского государственного института усовершенствования врачей им. С.М.Кирова(1992).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ. Получены два авторских свидетельства !.’ 342528/28-13 от 21 апреля 1982 г. «Способ диагностики кандидоза» и № 4687625 от 5 мая 1989 г, «Способ диагностики генигального кандидоза». По заявке на изобретение & 4914037 (14) ОТ? 131 от 13 ноября 1991 г. «Способ диагностики аллергии» получено, положительное решение ВНЖШЭ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 180.стра-