Инфликсимаб и язвенный колит
Цель.
Оценить эффективность и безопасность инфликсимаба в лечении неспецифического язвенного колита (НЯК) в популяции.
Введение.
НЯК — хроническое заболевание, склонное к рецидивированию, и характеризующееся воспалением слизистой оболочки толстой кишки. Несмотря на большое число препаратов, использующихся для лечения язвенного колита, таких как, 5-аминосалициловая кислота (5-АСК), кортикостероиды, иммуномодуляторы, не всегда удается добиться ремиссии заболевания, а порой, терапия вышеперечисленными препаратами сопровождается развитием серьезных побочных эффектов.
Внедрение в клиническую практику антагониста фактора некроза опухоли альфа – инфликсимаба, помогло значительно улучшить прогноз течения язвенного колита. Подтверждением сказанному служат опубликованные ранее исследования (Active Controlled Ulcerative Colitis Trial), которые показали, что инфликсимаб намного эффективнее, чем плацебо. Результаты ретроспективных обсервационных исследований демонстрируют, что инфликсимаб является «спасительным» методом ухода от колэктомии при развитии острого, тяжелого, стероид-рефрактерного НЯК.
Несмотря на возможное развитие таких побочных эффектов как, реакции на введение препарата и оппортунистические инфекции, большая часть пациентов переносит терапию удовлетворительно.
Однако, необходимо отметить, что львиная часть исследований, посвященных эффективности инфликсимаба в лечении НЯК, проведена в западных странах, что учитывая, расовые и этнические отличия стран Азии, диктует необходимость инициирования собственных исследований в этом регионе.
Материалы и методы.
В мультицентровое, ретроспективное исследование были включены данные обо всех пациентах из 16 госпиталей Кореи, которые хотя бы один раз получали инъекции инфликсимаба для лечения активного язвенного колита.
Диагноз НЯК устанавливался по наличию всех трех следующих критериев: анамнез типичной диареи или наличие крови или гноя в стуле в течение более, чем 4 недель; типичная эндоскопическая картина по данным проведенной сигмоскопии или колоноскопии; гистологические признаки заболевания, найденные при морфологическом исследовании биоптатов. Согласно Монреальской классификации степень поражения толстой кишки оценивалась следующим образом: проктит – пораженный участок до 15 см выше анального канала, левосторонняя форма – пораженный участок кишки до селезеночного изгиба, тотальная форма – поражение толстой кишки выше селезеночного изгиба. В исследование включались пациенты с активной формой заболевания (≥ 6 баллов по шкале Mayo). Сумма баллов по данной шкале оценивалась до первого внутривенного введения инфликсимаба, через 2 и 8 недель от начала лечения. Также пациентам проводилось измерение СОЭ, С-реактивного белка и эндоскопическое исследование (сигмоскопия или колоноскопия).
Клинический ответ на лечение оценивался на основании снижении суммы баллов по шкале Mayo не менее, чем на 3 балла (или 2 балла по частичной шкале Mayo (без эндоскопического исследования) и снижении не менее, чем на 30% суммы баллов по шкале, использующейся для оценки количества крови в стуле. Клиническая ремиссия определялась по снижению суммы баллов по шкале Mayo до 2 или меньше.
Результаты.
В исследование было включено 134 пациента с НЯК, которые получали не менее одной инъекции инфликсимаба в период с 2002 по 2012 год. Средний период наблюдения составил 13.3 ± 14.9 месяцев. Около 90% инъекций препарата было выполнено с октября 2010 года (в 2010 году Korean Food and Drug Administration разрешила к применению инфликсимаб у пациентов с НЯК).
Число мужчин и женщин было равно 1.6:1, средний возраст, в котором был установлен диагноз, составлял 34 ± 14 лет. Практически половина пациентов имела тотальную форму язвенного колита.
До начала лечением инфликсимабом все пациенты получали кортикостероиды, 119 (89%) пациентов получали плюс к этому препараты 5-АСК и 95 (71%) – иммуномодуляторы. Несмотря на предшествующую терапию, 77 больных (57%) имели высокую степень активность заболевания. Сумма баллов по шкале Mayo составляла 9.9 ± 1.5 баллов. Основные лабораторные показатели до начала исследования имели следующие значения: С-реактивный белок 3.1 ± 4.0 мг/дл, СОЭ 37.1 ± 25.5 мм/ч, гемоглобин 11.5 ± 2.1 г/дл, альбумин 3.6 ± 0.7 г/дл.
Терапия инфликсимабом.
Показаниями к началу терапии инфликсимабом служили: острый тяжелый НЯК в 28% случаев, стероид-зависимый язвенный колит (38%,) и стероид-рефрактерный НЯК (34%).
Из 119 пациентов, начавших терапию, 103 (87%) препарат вводился три раза согласно курсу лечения, 9 пациентов уже находились на терапии инфликсимабом (во время включения в исследование) и 7 больных были исключены из исследования после первой инъекции из-за развития побочных реакций или не ответа на терапию.
Из 103 пациентов, 90 получали инфузии инфликсимаба каждые 8 недель. 13 пациентов прекратили терапию из-за его неэффективности (3), развития нежелательных лекарственных реакций (3), экономических трудностей (3) и исключения из исследования врачами (6). Стандартная доза препарата составляла 5 мг/кг массы тела.
120 пациентов (90%) получали дополнительную к инфликсимабу терапию: 51 – кортикостероиды, 35 – иммуномодуляторы и 34 – кортикостероиды + иммуномодуляторы.
Эффективность.
После первой инъекции инфликсимаба 107 пациентов (80%) имели клинический ответ на второй неделе согласно шкале Mayo. Среди них у 35 больных (26%) отмечалась клиническая ремиссия.
На 8 неделе лечения из 113 пациентов, у 98 (87%) имелся клинический ответ на терапию, 51 пациент (45%) — находились в ремиссии.
Эндоскопическое исследование было проведено 81 больному после начала лечения и у 47 из них (58%) отмечалось заживление слизистой. У 79% пациентов, которые имели клиническую ремиссию на 8 неделе лечения, была диагностирована также и эндоскопическая ремиссия.
Из 85 пациентов, которые наблюдались более 6 месяцев от включения в исследование, 44 (52%) находились в ремиссии, 16 (19%) — имели легкую степень течения заболевания и 25 (29%) – среднюю или тяжелую.
Предикторы ответа на терапию инфликсимабом.
Пациенты, которые до начала лечения инфликсимабом, имели следующие показатели, намного лучше отвечали на терапию: не получали до этого иммуномодуляторы (OR = 2.69, 95% CI: 1.13–6.44, P = 0.03), уровень гемоглобина ≥ 11.5 г/дл (OR = 3.26, 95% CI: 1.46–7.29, P = 0.004), уровень С-реактивного белка ≥ 3 мг/дл (OR = 1.16, 95% CI: 1.01–1.34, P = 0.04), клинический ответ на 2 неделе лечения (OR = 11.71, 95% CI: 2.58–53.11, P = 0.001).
При длительном периоде наблюдения, факторами успешной терапии являлись: клиническая ремиссия на 8 неделе OR = 4.30, 95% CI: 1.37–13.51, P = 0.01), уровень гемоглобина ≥ 11.5 г/дл (OR = 2.86, 95% CI: 1.035–9.92, P = 0.04), заживление слизистой по данным эндоскопического исследования (OR = 3.48, 95% CI: 1.00–12.25, P = 0.05).
Безопасность.
У 20 пациентов (15%) за весь период наблюдения было зафиксировано развитие побочных реакций, по причине которых у 6 больных была прекращена терапия. За исключением одного пациента, у которого во время проведения эндоскопического исследования развилась перфорация кишечной стенки, все остальные побочные эффекты терапии можно было отнести непосредственно к инфликсимабу. Большая их часть проходила самостоятельно или имела легкое течение. У 3 больных были диагностированы серьезные побочные реакции: 1 случай реактивации легочного туберкулеза, 1 – лихорадки неясной этиологии и 1 случай пневмонии (Pneumocystis jiroveci), который закончился летальным исходом.
Заключение.
Инфликсимаб является эффективным и безопасным препаратом для лечения активной формы неспецифического язвенного колита. Отсутствие в анамнезе указания на предшествующую терапию иммуномодуляторами и высокий исходный уровень С-реактивного белка являются независимыми предикторами хорошего ответа на лечение
Источник: Kang-Moon Lee, Yoon Tae Jeen, Ju Yeon Cho, Chang Kyun Lee, Ja-Seol Koo, Dong Il Park, Jong Pil Im, Soo Jung Park, You Sun Kim, Tae Oh Kim, Suck-Ho Lee, Byung Ik Jang, Ji Won Kim, Young Sook Park, Eun-Soo Kim, Chang Hwan Choi, Hyo Jong Kim. Efficacy, Safety, and Predictors of Response to Infliximab Therapy for Ulcerative Colitis.A Korean Multicenter Retrospective Study.J Gastroenterol Hepatol. 2013;28(12):1829-1833.
Источник
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде плотной массы белого цвета без признаков расплавления, не содержащей посторонних включений.
Вспомогательные вещества: натрия гидрофосфата дигидрат — 6.1 мг, натрия дигидрофосфата дигидрат — 2.2 мг, сахароза — 500 мг, полисорбат 80 — 0.5 мг.
1 шт. — флаконы стеклянные (1) — пачки картонные.
Ингибитор ФНОα. Инфликсимаб — химерное мышино-человеческое моноклональное антитело. Обладает высоким аффинитетом к ФНОα, который представляет собой цитокин с широким спектром биологического действия, является также посредником воспалительного ответа и участвует в процессах модуляции иммунной системы. Очевидно, что ФНОα играет роль в развитии аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Инфликсимаб быстро связывается и образует устойчивое соединение с обеими формами (растворимой и трансмембранной) человеческого ФНОα, при этом происходит снижение функциональной активности ФНОα. Специфичность инфликсимаба по отношению к ФНОα подтверждена его неспособностью нейтрализовать цитотоксический эффект лимфотоксина альфа (ЛТα или ФНОβ) — цитокина, взаимодействующего с теми же рецепторами, что и ФНОα.
Повышенные концентрации ФНОα определялись в суставах пациентов с ревматоидным артритом и коррелировали с активностью болезни. У пациентов с ревматоидным артритом терапия инфликсимабом приводила к уменьшению инфильтрации клеток воспаления в воспаленные участки суставов, а также снижению экспрессии молекул, опосредующих клеточную адгезию, хемоаттракцию и разрушение тканей. После терапии инфликсимабом отмечалось снижение сывороточных концентраций интерлейкина-6 (ИЛ-6) и С-реактивного белка (СРБ), а также повышение концентрации гемоглобина у пациентов с ревматоидным артритом с пониженной по сравнению с базовым уровнем концентрацией гемоглобина. Значимого снижения числа лимфоцитов в периферической крови или их пролиферативного ответа на митогенную стимуляцию по сравнению с ответом клеток нелеченных пациентов in vitro выявлено не было.
У пациентов с псориазом терапия инфликсимабом приводила к снижению воспаления в эпидермальном слое и нормализации дифференцировки кератиноцитов в псориатических бляшках. У пациентов с псориатическим артритом кратковременная терапия инфликсимабом сопровождалась снижением числа Т-клеток и кровеносных сосудов в синовиальной оболочке и участках кожи, пораженных псориатическим процессом.
При гистологическом исследовании биоптатов толстой кишки, взятых до и через 4 недели после введения инфликсимаба, было выявлено существенное снижение концентрации ФНОα. Терапия инфликсимабом пациентов с болезнью Крона сопровождалась значительным снижением концентрации неспецифического сывороточного маркера воспаления — СРБ. Общее число лейкоцитов периферической крови при терапии инфликсимабом менялось в минимальной степени, хотя для лимфоцитов, моноцитов и нейтрофилов наблюдалась тенденция к нормализации их числа. У пациентов, получавших инфликсимаб, пролиферативный ответ мононуклеарных клеток периферической крови на стимуляцию не снижался по сравнению с таковым у нелеченных пациентов. Не было выявлено существенных изменений секреции цитокинов стимулированными мононуклеарными клетками периферической крови после терапии инфликсимабом. Изучение мононуклеарных клеток биоптатов собственной пластинки слизистой оболочки кишки показало, что терапия инфликсимабом вызывает снижение числа клеток, экспрессирующих ФНОα и интерферон гамма. Дополнительные гистологические исследования подтвердили, что инфликсимаб уменьшает инфильтрацию клеток воспаления и содержание маркеров воспаления в пораженных участках кишки. Эндоскопические исследования продемонстрировали заживление слизистой оболочки кишки у пациентов, получавших инфликсимаб.
Ревматоидный артрит в активной форме у пациентов 18 лет и старше (в комбинации с метотрексатом) при неэффективности проводившейся ранее терапии, включая лечение метотрексатом.
Болезнь Крона в активной форме тяжелой степени (в т.ч. с образованием свищей) у пациентов 18 лет и старше, не поддающаяся стандартной терапии, включая кортикостероиды и/или иммунодепрессанты.
Болезнь Крона в активной форме, средней или тяжелой степени у детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет включительно — при неэффективности, непереносимости или наличии противопоказаний к стандартной терапии, включающей кортикостероиды и/или иммунодепрессанты.
Язвенный колит у взрослых при неэффективности стандартной терапии.
Язвенный колит средней или тяжелой степени у детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет — при недостаточной эффективности стандартной терапии с применением кортикостероидов, 6-меркаптопурина или азатиоприна, либо при наличии непереносимости или противопоказаний к стандартной терапии.
Анкилозирующий спондилит.
Псориатический артрит.
Псориаз.
Вводят в/в. Разовая доза — 3-10 мг/кг. Частота и длительность применения устанавливаются индивидуально, в зависимости от показаний и схемы проводимой терапии.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение, чувство усталости; редко — депрессия, психоз, беспокойство, амнезия, апатия, нервозность, сонливость.
Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, диарея, боли в животе, диспепсия; редко — запор, желудочно-пищеводный рефлюкс, хейлит, дивертикулит, нарушение функции печени, холецистит.
Со стороны системы кроветворения: редко — анемия, лейкопения, лимфаденопатия, лимфоцитоз, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — приливы, боль в груди; редко — артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, обморок, тромбофлебит, брадикардия, сердцебиение, спазм сосудов, цианоз, нарушение периферического кровообращения, аритмия, отеки.
Со стороны дыхательной системы: часто — одышка, вирусная инфекция (грипп, герпес), лихорадка, инфекции верхних отделов дыхательных путей, бронхит, пневмония; редко — бронхоспазм, плеврит, отек легких.
Со стороны органа зрения: редко — конъюнктивит, кератоконъюнктивит, эндофтальмит.
Со стороны мочевыделительной системы: редко — инфекции мочевыводящих путей, пиелонефрит.
Со стороны свертывающей системы крови: редко — экхимоз/гематома, петехии, носовое кровотечение.
Дерматологические реакции: часто — сыпь, кожная сыпь, зуд, уртикарии, потливость, сухость кожи; редко — грибковый дерматит (онихомикоз, экзема), себорея, рожа, бородавки, фурункулез, периорбитальный отек, гиперкератоз, нарушение пигментации кожи, алопеция, буллезная сыпь.
Аллергические реакции: крапивница, зуд, отек лица, губ, кистей, миалгия и/или артралгия с лихорадкой, образование аутоантител, волчаночный синдром.
Прочие: часто — лихорадка; редко — абсцессы, целлюлиты, сепсис, бактериальная и грибковая инфекции, миалгия, артралгия, вагинит, инфузионный синдром, реакция в месте инъекции.
Тяжелый инфекционный процесс (в т.ч. абсцесс, сепсис, туберкулез, оппортунистические инфекции), повышенная чувствительность к инфликсимабу и другим мышиным белкам.
Инфликсимаб не рекомендуется применять при беременности, поскольку он может влиять на развитие иммунной системы плода. Женщины детородного возраста в период лечения и в течение по крайней мере 6 мес после его окончания должны использовать надежные методы контрацепции.
Неизвестно, выделяется ли инфликсимаб с грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить. Возобновление грудного вскармливания разрешается не ранее, чем через 6 мес после окончания лечения.
Эффективность и безопасность применения инфликсимаба у пациентов с заболеваниями печени не установлена.
Эффективность и безопасность применения инфликсимаба у пациентов с заболеваниями почек не установлена.
Безопасность и эффективность применения инфликсимаба у детей и подростков в возрасте до 17 лет с ревматоидным артритом или болезнью Крона, не изучены.
Эффективность и безопасность применения инфликсимаба у больных пожилого возраста не установлена.
При применении инфликсимаба возможно развитие острых аллергических реакций и аллергических реакций замедленного типа.
У некоторых больных возможно образование антител к инфликсимабу, которые в редких случаях вызывают развитие тяжелых аллергических реакций. При отсутствии толерантности к метотрексату или к другим иммунодепрессантам нестероидной структуры (например, азатиоприну, 6-меркаптопурину) и прерывании их приема до или в течение применения инфликсимаба повышается риск образования этих антител.
Реакции повышенной чувствительности замедленного типа наблюдались с высокой частотой (25%) при болезни Крона после назначения повторного лечения через 2-4 ч после первичного.
Поскольку выведение инфликсимаба происходит в течение 6 мес, больной в течение этого периода должен находиться под наблюдением врача для своевременного выявления признаков инфекционного процесса. Применение инфликсимаба следует прекратить в случае развития тяжелой инфекции или сепсиса.
При подозрении на активный туберкулезный процесс лечение следует прекратить, пока не будет установлен диагноз и проведено соответствующее лечение.
До начала терапии инфликсимабом пациентов следует тщательно обследовать на предмет выявления как активного, так и латентного туберкулезного процесса. Следует учитывать, что у тяжелых больных и больных с иммуносупрессией может быть получена ложноотрицательная туберкулиновая проба. При выявлении латентного туберкулеза необходимо принять меры, чтобы не допустить активизации процесса, а также следует оценить соотношение предполагаемой пользы и потенциального риска применения инфликсимаба у этой категории пациентов.
При появлении в период лечения симптомов, напоминающих волчаночный синдром (стойкая сыпь, лихорадка, боль в суставах, утомляемость), и при этом будут определяться антитела к ДНК, инфликсимаб следует отменить.
Эффективность и безопасность применения инфликсимаба у больных пожилого возраста, а также у пациентов с заболеваниями печени и почек не установлена.
Безопасность и эффективность применения инфликсимаба у детей и подростков в возрасте до 17 лет с ревматоидным артритом или болезнью Крона, не изучены. До получения соответствующих данных следует избегать применения у этой категории пациентов.
У пациентов с ревматоидным артритом одновременное применение метотрексата снижает образование антител к инфликсимабу и повышает концентрацию последнего в плазме.
Представлено описание активных веществ лекарственного препарата. Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Источник
