Язвенный колит и власоглав

Терапевтические манипуляции с микрофлорой: микроскопические круглые черви Trichuris trichiura помогают предотвратить бактериальное повреждение слизистой оболочки кишечника.

Наши представления о микроорганизмах, населяющих кишечник, за последние несколько десятилетий изменились коренным образом. На заре этих исследований считалось, что полезная микрофлора пищеварительной системы представлена несколькими десятками штаммов, которые, сосуществуя с нами, принимают ограниченное участие в пищеварении и обеспечивают нас некоторым количеством определенных витаминов. Реальных масштабов влияния качества и количества облигатной (обязательной для нормального функционирования кишечника) и факультативной (необязательной) микрофлоры на наш организм никто себе даже не представлял.

Сегодня стало ясно, что разнообразие микроорганизмов, населяющих только пищеварительную систему (а есть еще кожа, слизистые оболочки дыхательных путей и много других «мест» нашего тела, заселенных своей «резидентной» микрофлорой) настолько велико, что, будь эти организмы покрупнее, из них можно было бы собрать неслыханный по размерам зоопарк. Общее число клеток микрофлоры превышает общее число клеток нашего организма, а общее число генов этих микроорганизмов может стократно превышать число генов человека. Более того, наш организм населяют представители всех трех доменов жизни – бактерии (в микрофлоре их подавляющее большинство), археи и эукариоты (преимущественно, одноклеточные), а также не относящиеся к этим трем доменам вирусы, в том числе вирусы, обитающие в самих этих микроорганизмах (например, бактериофаги).

Теперь, зная колоссальные масштабы такого симбиоза, нетрудно представить, что влияние микробиома (новый термин, описывающий совокупность микроорганизмов) на своего «многоклеточного хозяина» может быть огромным. Экспериментальные подтверждения этого появляются постоянно. Степень влияния может варьировать в зависимости от уровня организации хозяина. Например, у насекомых известны и изучены случаи, когда микробиота непосредственно влияет на эволюцию макроорганизма, управляя его половым поведением. У млекопитающих же дело «ограничивается» влиянием на процессы развития и функционирования индивидуального организма. Например, описаны случаи, когда нарушения качественного и количественного состава микробиоты приводят к порокам развития центральной нервной системы и вызывают воспалительные заболевания кишечника.

Но, с учетом впечатляющих размеров и сложности организации нашей микробиоты, можно смело надеяться, что впереди нас ждут еще более удивительные открытия. Недавно в авторитетном журнале PLoS Pathogen были опубликованы результаты исследования, показавшие возможность терапевтического использования микроскопического паразитического червя Trichuris trichiura с целью нормализации разбалансированной кишечной микрофлоры в случае хронических воспалительных заболеваний кишечника.

Многие детали патогенеза хронических заболеваний кишечника (ХВЗК), к коим относят неспецифический язвенный колит и болезнь Крона, достоверно неизвестны, что существенно осложняет поиск методов их лечения. Однако одним из ключевых проявлений этих болезней являются значительные изменения видового состава и количества бактерий кишечника. Известно, что отчасти это может быть связано со сбоями в иммунной системе человека, приводящими к развитию иммунной агрессии в отношении определенных видов бактерий кишечника (в норме отсутствующей).

Основываясь на этом механизме, авторы использовали хорошо известный в биологии и медицине феномен переключения иммунной атаки с одной мишени на другую. Примером такого явления может служить механизм действия препарата Пирогенал, активным компонентом которого является липополисахарид бактериальных клеточных стенок. Среди прочих показаний, Пирогенал применяется для лечения целого ряда заболеваний связанных с развитием патологического иммунного ответа, таких как аллергические и некоторые аутоиммунные заболевания (бронхиальная астма, атопический дерматит, псориаз и некоторые другие). При введении в организм больного бактериальные полисахариды, являясь мощнейшим антигеном, «отвлекают» агрессию иммунной системы на себя, что приводит к облегчению симптомов целевого заболевания.

Данное исследование авторы проводили на макаках Резуса, страдающих идиопатической хронической диареей (основная причина смертности этих животных при содержании в неволе). (Как и в случае ХВЗК у человека, идиопатическая хроническая диарея у обезьян характеризуется развитием патологического иммунного ответа против определенных штаммов микрофлоры кишечника.) В качестве «отвлекающего агента» ученые выбрали гельминта – власоглава (Trichuris trichiura), микроскопического круглого паразитического червя, заражающего кишечник многих млекопитающих, в том числе и человека.

Введение яиц этого гельминта в кишечник обезьян привело к глобальным перестройкам их микробиома, качественные характеристики которого к окончанию терапии стали напоминать таковые у здоровых обезьян. Более того, отмечалось существенное снижение воспалительных реакций в кишечнике и уменьшение количества бактерий, прикрепленных к пристеночной слизи кишечника. В результате общее состояние обезьян существенно улучшилось, а у большинства из них отмечалось прибавление веса.

Таким образом, авторы показали, что нормализация видового состава микробиома обезьян, страдающих идиопатической хронической диареей, может быть достаточным условием для улучшения состояния их здоровья и предотвращения гибели. В связи с этим, ученые выражают надежду на успех дальнейшего развития данного терапевтического подхода для лечения неспецифического язвенного колита у человека.

К изучению власоглава в качестве терапевтического агента ученые разных лабораторий мира проявляют интерес с 2004 года. Тогда появились первые работы об использовании яиц Trichuris suis (свиного власоглава) для лечения болезни Крона и в меньшей степени неспецифического язвенного колита у свиней. Есть также данные, указывающие на то, что терапия воспалительных заболеваний кишечника с помощью этих гельминтов приводит к снижению заболеваемости астмой, аллергией, и другими болезнями, сопровождающимися воспалительными процессами. Проспективное двойное когортное клиническое исследование, результаты которого были опубликованы в 2007 году (doi:10.1002/ana.21067), свидетельствуют о том, что гельминты даже способны замедлить развитие рассеянного склероза.

Иллюстрации: 1. Власоглав (Trichuris trichiura). 2. Воздействие бактерий на клетки слизистой оболочки кишечника при колите (А) и индукция иммунного ответа Trichuris sp. (В).

Источник: Broadhurst M.J., Ardeshir A., Kanwar B., Mirpuri J., Gundra U.M., et al. (2012) Therapeutic Helminth Infection of Macaques with Idiopathic Chronic Diarrhea Alters the Inflammatory Signature and Mucosal Microbiota of the Colon. PLoS Pathog 8(11): e1003000. doi:10.1371/journal.ppat.1003000.

Воспалительные заболевания толстого кишечника обобщены собирательным названием «колиты». В зависимости от типа течения, локализации, клиники, этиологии различают множество вариантов колита: острый и хронический; инфекционный, лучевой, ишемический, медикаментозный, токсический; катаральный, эрозивный, язвенный, атрофический, спастический; сигмоидит, проктит, трансверзит, тифлит, панколит, а также распространенный на желудок и тонкий кишечник гастроэнтероколит.

Неспецифический язвенный колит (НЯК) и болезнь Крона (БК) – заболевания разные, и различия между ними принципиальны. Например, болезнь Крона нельзя с полным правом назвать колитом, поскольку в рамки этого диагноза она не укладывается по критерию локализации. Однако сегодня НЯК и БК все чаще рассматривают именно в паре, поскольку не только различия, но и общие их черты достаточно значимы и очевидны.

Оба заболевания являются воспалительными и поражают желудочно-кишечный тракт. Оба проявляются аналогичными или близкими симптомами. Оба пока остаются этиологически неясными. Оба каким-то образом связаны с антропогенными факторами (техногенными, экологическими, алиментарными и т.д.). И оба буквально за несколько десятилетий из категории редких, известных преимущественно академической медицине болезней перешли в разряд «проблем человечества», причем проблемы эти продолжают усугубляться в эпидемиологическом аспекте и «молодеют» в плане среднего возраста манифестации. В какой-то мере, – далеко не решающей, – это объясняется тем, что современные колопроктологи и гастроэнтерологи гораздо лучше подготовлены к распознанию и доказательной диагностике НЯК и БК (как нозологической, так и дифференциальной), чем это было, скажем, еще пятьдесят лет назад, и располагают качественно другими диагностическими средствами. Иными словами, правомерно предполагать, что сегодня эти заболевания просто чаще диагностируются. Однако и ежегодная заболеваемость, и, соответственно, распространенность в общей популяции действительно растут быстрыми темпами.

В совокупности все это привлекает к проблеме пристальное внимание и специалистов, и всех тех, кто интересуется вопросами современной медицины.

Причины

Как указано выше, причины развития обоих воспалительных процессов являются объектом непрекращающихся исследований и предметом жарких дискуссий. Известно, что европеоиды страдают НЯК и БК чаще, чем представители других рас, и что в особенности это касается евреев: по сравнению с прочими нациями, заболеваемость среди семитских колен до шести раз выше (что давало бы повод предполагать влияние, скажем, национальной кухни, не будь еврейская кухня одной из самых диетических на земном шаре). Регионы наивысшей распространенности – крупные города Северной Америки, Западной и Северной Европы: 70-150 больных на 100 тыс населения. Много? Мало? Если представить себе большой квадратный двор, по периметру ограниченный крупными многоэтажными жилыми зданиями, то, как минимум, один человек в каждом из этих домов страдает неспецифическим язвенным колитом или болезнью Крона. Заболевания тяжелые, среднюю продолжительность жизни больных они сокращают существенно. Иными словами, даже один случай на тысячу, или четыре случая в подобном петербургском дворе, – это весьма и весьма много…

В пересчете на душу населения НЯК пока распространен шире, но рост заболеваемости в несколько раз выше у БК.

В числе предполагаемых причин обоих заболеваний рассматриваются инфекционные (бактериальные и вирусные), наследственные, аутоиммунные, психоэмоциональные, токсические факторы; обсуждается также полиэтиологическая гипотеза. Все они находят свои подтверждения, и ни одно из подтверждений не является достаточным.

Неспецифический язвенный колит чаще связывают с вредоносным влиянием внешней среды, алиментарным фактором (питание), длительным приемом медикаментов и аутодеструктивными привычками.

Болезнь Крона более «подозрительна» в аутоиммунном плане: ряд признаков указывает на то, что агрессором в отношении ЖКТ является собственная иммунная система больного.

Симптоматика

Клиническая картина обоих заболеваний чрезвычайно вариативна и полиморфна. К наиболее распространенным и общим симптомам относятся частые диареи и другие диспептические проявления, исхудание, астенический синдром, абдоминальные боли, нарушения аппетита, недомогание по типу лихорадки. Жидкий стул и/или примесь крови в кале более присущи НЯК; запоры, отрыжка, изжога и внекишечные проявления (например, артриты, остеопороз, различные воспаления глаз, мочекаменная болезнь и мн.др.), несколько чаще обнаруживаются в клинике БК, что является одним из главных аргументов в пользу аутоиммунной гипотезы.

Следует, однако понимать, что и перечисленные, и множество других симптомов встречаются как при язвенном колите, так и при болезни Крона, причем в самых разных сочетаниях. Кроме того, каждая болезнь значительно повышает онкологический риск и приводит к тяжелым осложнениям (напр., кишечные свищи и перфорации, перитонит, непроходимость, парапроктит и пр.).

Дифференциальная диагностика

Главные отличия между НЯК и БК заключаются в следующем. По определению, язвенному колиту присуще изъязвление слизистой кишечника (напомним, язва представляет собой длительно не заживающий воспаленно-раневой участок, проникающий в подлежащие слои, – в отличие от поверхностной эрозии, – и обусловливающий необратимую утрату того или иного объема «разъеденных» язвой тканей. В отличие, опять же, от эрозии, язва не может зарубцеваться без следа, она всегда оставляет фиброзный дефект). Болезнь Крона патоморфологически проявляется гранулемами – сконцентрированными очагами воспаленной соединительной ткани.

Важным дифференциально-диагностическим моментом является то, что при язвенном колите гранулематоз не встречается никогда, в то время как при болезни Крона зачастую обнаруживаются и язвы, и гранулемы. Иными словами, присутствие трансмуральных (на всю глубину кишечной стенки) гранулем является доказательным признаком в пользу БК, а наличие язв и т.н. крипт-абсцессов дифференциально-диагностическим признаком в пользу НЯК может служить лишь отчасти.

Далее, важнейшим критерием является локализация. Если воспаление кишечника ограничено толстым его отделом – это может быть и НЯК, и БК, причем язвенный колит с гораздо большей вероятностью. Если же воспаление распространяется и/или преимущественно локализуется в других отделах – это однозначно болезнь Крона, которая может поражать абсолютно любой участок ЖКТ, начиная от полости рта и внутренних поверхностей щек и заканчивая анусом.

Прямокишечные кровотечения вдвое чаще встречаются при НЯК, чем при БК. Похудание больше присуще болезни Крона в ее тонкокишечной локализации. Малигнизация (озлокачествление), напротив, чаще встречается при язвенном колите, и в этом случае запуск опухолевого процесса происходит, как правило, при менее длительном течении, чем в случае болезни Крона.

Фиброзные процессы, утолщение стенок кишечника за счет разрастания рубцовой ткани при болезни Крона обнаруживаются всегда, а при неспецифическом язвенном колите – изредка.

Окончательный диагноз устанавливается путем тщательного клинического, анамнестического, медико-генетического, лабораторного и инструментального обследования. Наиболее информативны в данном случае эндоскопические методы (колоноскопия, ФГДС, диагностическая лапароскопия), рентгенография с контрастным усилением, биопсия (гистологический анализ). Иногда дополнительно назначается УЗИ с ректальным доступом, МРТ или иные исследования.

Лечение

Терапия обоих воспалительных процессов обязательно включает специальную диету и отказ от вредных привычек, в первую очередь от курения. В обоих случаях применяют кортикостероидные гормональные препараты. У ряда больных (чаще при болезни Крона) положительный эффект вызывается назначением иммуносупрессоров, – что было бы важным аргументом в пользу аутоиммунной этиологии, если бы не многочисленные прочие случаи, когда иммунотерапия результатов не приносит. Дополнительно применяют, как и в терапии других колитов, антибиотики, пробиотики, ферментативные препараты, сорбенты для дезинтоксикации и т.д.

В начале лечения предпочтительным является именно консервативный подход, однако прогрессирование воспалительного процесса со временем может привести к развитию жизнеугрожающих осложнений и состояний, поэтому рано или поздно ставится вопрос о хирургическом вмешательстве (чаще при БК, которая и рецидивирует чаще).

В заключение следует отметить, что и субъективные жалобы, и объективные морфологические признаки, и критерии дифференциальной диагностики НЯК и БК – в действительности значительно сложнее и обширнее, чем это можно отразить в короткой научно-популярной статье. Однако составить себе общее представление об этих тяжелых, во многом пока непонятных, но все более распространенных заболеваниях, безусловно, сто́ит.

Хотя бы для того, чтобы исключить те факторы риска, которые мы сами можем устранить без особого труда.