Корью не болел а иммунитет есть
Из-за кори иммунная система забывает бактерии и вирусы, с которыми она сталкивалась в прошлом.
Один из характерных симптомов кори – сильная сыпь по всему телу. (Фото: rfphoto / Depositphotos)
Вирус кори под электронным микроскопом. (Фото: Wikipedia)
‹
›
До того, как в 60-х годах прошлого века начали массово прививать против кори, она убивала около 2,6 млн человек ежегодно: очень высокая температура, воспаление слизистых рта и горла, сыпь и общая интоксикация при кори часто оборачивалась смертельными осложнениями. Передающаяся воздушно-капельным путём, она считается одной из самых заразных инфекционных заболеваний – каждый больной заражает 9 из 10 человек, с которыми он вступал в контакт; и раньше трудно было найти ребёнка, который не переболел бы корью.
Но когда прививка от кори появилась, то оказалось, что она каким-то образом защищает не только от кори, но и от ряда других заболеваний. Там, где начинали прививать от кори, детская смертность снижалась настолько, что это невозможно было объяснить одной только победой над корью. Возникло две гипотезы: либо прививка сама по себе помогала иммунной системе бороться с другими болезнями, либо корь каким-то образом подавляла иммунную систему, так что человек, переболевший корью, становился более чувствителен к другим инфекциям. В таком случае, защищая организм от кори с помощью прививки, мы тем самым помогаем иммунной системе сохранять бдительность в отношении других патогенов.
Сразу две статьи, только что вышедшие в Science и Science Immunology, говорят в пользу второй гипотезы – что корь действительно ослабляет иммунитет. В первой из них исследователи из Медицинского института Говарда Хьюза и Гарварда рассказывают, как они сравнивали состояние иммунитета у разных детей. Несколько десятков из них не были привиты от кори, и у них пробы крови брали до и после болезни; ещё нескольким детям, участвовавшим в исследовании, повезло – они, хотя и не были привиты, сумели не заразиться корью вообще. (Непривитых детей нашли в некой религиозной общине.) Также для анализа взяли кровь у нескольких десятков детей с прививкой.
Авторов работы интересовало разнообразие антител в крови детей. Мы знаем, что иммунитет старается помнить всё подозрительное, с чем он когда-либо сталкивался. На этом основано действие прививок: мы показываем иммунной системе ослабленный вирус или бактерию (или какие-то характерные молекулы, свойственные вирусу или бактерии), и иммунные клетки запоминают их молекулярный «портрет». Это значит, что иммунные клетки теперь могут сразу синтезировать антитела, которые сядут на вирус или бактерию, когда они появятся в организме в виде настоящей инфекции. После того, как антитела с ними провзаимодействуют, иммунные клетки быстро уничтожат вторгшихся чужаков – настолько быстро, что болезнь не успеет развернуться в полную силу. Если прививки не было, у иммунитета уйдёт какое-то время на то, чтобы сконструировать нужные антитела и запомнить их на будущее, и болезнь тут уже успеет доставить серьёзные неприятности.
Иммунная система собирает информацию о бактериях и вирусах постоянно: в нас ежемгновенно попадают самые разные микробы, некоторые из них достаточно опасны, но по разным причинам они не всегда успевают укорениться в наших клетках. Столкнувшись с неизвестным патогеном, иммунитет успевает запомнить его, даже если никакой серьёзной болезни не случилось. Если потом патоген мутирует и вернётся в более опасной форме, иммунные клетки его узнают и истребят, потому что помнят его по прошлому визиту.
Память иммунитета можно оценить с помощью специальных молекулярных методов, позволяющих оценить разнообразие антител в крови. Против каждого вируса или бактерии, с которыми сталкивался наш организм, иммунная система может синтезировать антитела, и даже если мы не болеем, какое-то их количество – пусть очень и очень небольшое – всё равно можно обнаружить. В крови детей исследователи нашли антитела против более 400 разных вирусов и бактерий. Но самое главное оказалось в том, что у детей, переболевших корью, набор антител становился беднее (напомним, что у таких детей кровь для анализа брали до болезни и после). У кого-то разнообразие антител уменьшалось на 11%, у кого-то – на целых 73%, но уменьшение это в той или иной степени было у всех, кто перенёс корь. А вот у тех, кто корью не болел, то есть у привитых детей и у тех из непривитых, кому повезло не заразиться, разнообразие антител оставалось высоким – как у переболевших до болезни. Похожие результаты получились и в экспериментах с невакцинированными макаками, которых заражали вирусом кори.
Исследователи из Института Сенгера, Амстердамского университета и других научных центров, опубликовавшие статью в Science Immunology, говорят о том же самом, но с другой стороны. Они оценивали разнообразие рецепторов на В-лимфоцитах. Эти рецепторы, по сути, те же антитела, только сидящие в клеточной мембране и помогающие лимфоцитам вовремя узнавать опасных чужаков; антитела-рецепторы должны быть столь же разнообразны, как и свободные антитела. Оказалось, что после кори у детей уменьшалось количество В-лимфоцитов, которые помнили прежние встречи с разными патогенами. Здесь тоже поставили эксперимент, но не с обезьянами, а с хорьками: животных сначала вакцинировали против гриппа, потом заражали – или не заражали – корью, а после кори заражали гриппом. Хорьки, переболевшие корью, легче поддавались гриппу, несмотря на прививку против него.
Можно сказать, что корь вызывает иммунную амнезию – заставляет иммунитет забывать, с чем ему приходилось сталкиваться в прошлом. Причём иммунная система может забыть даже прививку против какой-то болезни, как это случилось с хорьками. Забывчивость у иммунитета вызывает именно болезнь, если же корь удалось миновать благодаря прививке, то иммунная память остаётся неповреждённой. По статистике, случаев кори в последние годы регистрируется по всему миру всё больше, не в последнюю очередь из-за отказов от прививок. Вывод о том, делать ли прививку от кори или нет, предоставим читателю.
Источник
Ðèñ. 1. Ìàëü÷èêè ñ ñèìïòîìàìè òðåõ íåäóãîâ: êîðè, ñêàðëàòèíû (äëÿ íåå õàðàêòåðíà ìåëêàÿ êðàñíàÿ ñûïü) è íàòóðàëüíîé îñïû (îòäåëüíûå ïÿòíà, ïîñòåïåííî ïðåâðàùàþùèåñÿ â ÿçâû).  ñëó÷àå êîðè êîæà ïîêðûâàåòñÿ êðàñíûìè òî÷êàìè, êîòîðûå èìåþò ñêëîííîñòü â äàëüíåéøåì ñëèâàòüñÿ äðóã ñ äðóãîì â áîëåå êðóïíûå ïÿòíà. Ýòî ïðîèñõîäèò èç-çà òîãî, ÷òî âèðóñ, ïóòåøåñòâóÿ ïî êðîâåíîñíîìó ðóñëó, ïîðàæàåò êëåòêè êàïèëëÿðîâ êîæè òàì åãî íàõîäÿò èììóííûå êëåòêè è, ïûòàÿñü óíè÷òîæèòü, ïîâðåæäàþò çàîäíî áëèçëåæàùèå êëåòêè, ÷òî è âûçûâàåò âîñïàëåíèå. Ðèñóíîê èç êíèãè Les Remèdes de la bonne femme, encyclopédie générale d’hygiène et de médecine usuelle (èçäàíèå 18951897 ãîäîâ)
Íåäàâíèå èññëåäîâàíèÿ îáíàðóæèëè, ÷òî êîðü ïîìèìî èçâåñòíûõ óãðîç çäîðîâüþ ñïîñîáíà âûçûâàòü èììóííóþ «àìíåçèþ». Òî, ÷òî ýòîò âèðóñ ïîðàæàåò èììóííûå êëåòêè, áûëî èçâåñòíî è ðàíüøå, íî ñ÷èòàëîñü, ÷òî âïîñëåäñòâèè îíè âîññòàíàâëèâàþò ñâîå êîëè÷åñòâî. Ýòî äåéñòâèòåëüíî òàê, íî òåïåðü àìåðèêàíñêèå ó÷åíûå íà ïðèìåðå ýïèäåìèè êîðè ñðåäè îðòîäîêñàëüíûõ ïðîòåñòàíòîâ â Íèäåðëàíäàõ âûÿñíèëè, ÷òî ïðè ýòîì ñòðàäàåò êà÷åñòâî: àíòèòåë ê óæå ïåðåíåñåííûì çàáîëåâàíèÿì ñòàíîâèòñÿ ìåíüøå è îíè õóæå óçíàþò ñâîåãî âðàãà. Ýòî çíà÷èò, ÷òî îðãàíèçì ñòàíîâèòñÿ âíîâü ÷óâñòâèòåëåí ê âîçáóäèòåëÿì, ê êîòîðûì ó íåãî óæå áûë èììóíèòåò.
Äî ïîÿâëåíèÿ âàêöèíû â 1963 ãîäó êîðü áûëà îäíèì èç ñàìûõ ðàñïðîñòðàíåííûõ òÿæåëûõ äåòñêèõ çàáîëåâàíèé. Îíà íåâåðîÿòíî ëåãêî ïåðåíîñèòñÿ âîçäóøíî-êàïåëüíûì ïóòåì ìåæäó ëþäüìè, âûçûâàåò ìíîãî áîëåçíåííûõ ñèìïòîìîâ è ìàññó îñëîæíåíèé. Îñíîâíàÿ ìèøåíü âèðóñà êîðè â îðãàíèçìå ÷åëîâåêà èììóííàÿ ñèñòåìà. Ïîïàäàÿ â ëåãêèå, îí àòàêóåò ìåñòíûå ìàêðîôàãè. ×òîáû î÷èñòèòü îðãàíèçì îò çàáîëåâøèõ ìàêðîôàãîâ, â áîðüáó ñ âèðóñîì âêëþ÷àþòñÿ äðóãèå èììóííûå êëåòêè, íî â èòîãå îíè òîæå ïîðàæàþòñÿ è ëèøü ðàçíîñÿò âèðóñ ïî âñåìó îðãàíèçìó. Íà ýòîì ýòàïå ïîÿâëÿþòñÿ õàðàêòåðíûå ñèìïòîìû êîðè, à èììóíèòåò î÷åíü ñèëüíî ñëàáååò. Òåìïåðàòóðà ïîäíèìàåòñÿ, ïîÿâëÿåòñÿ ãîëîâíàÿ áîëü, êàøåëü, ñâåòîáîÿçíü, à çàòåì è êðàñíàÿ ñûïü ïî âñåìó òåëó. Êîëè÷åñòâî èììóííûõ êëåòîê ïàäàåò, òàê ÷òî îðãàíèçì ñòàíîâèòñÿ áåççàùèòíåå ïåðåä äðóãèìè ïàòîãåíàìè.  êîíöå êîíöîâ íàõîäÿòñÿ èììóííûå êëåòêè, ñïîñîáíûå ïðîòèâîñòîÿòü ýòîìó âèðóñó, è ïîñëå âûçäîðîâëåíèÿ ê íåìó âûðàáàòûâàåòñÿ èììóíèòåò, íî îñëîæíåíèÿ ðåãóëÿðíî ïðèâîäÿò ê òÿæåëûì ïîñëåäñòâèÿì è ñìåðòåëüíîìó èñõîäó: åæåãîäíî ôèêñèðóåòñÿ îêîëî 120 000 òàêèõ ñëó÷àåâ.
Êðàòêèé ðàññêàç î òîì, ÷òî âèðóñ êîðè äåëàåò, ïîïàâ â îðãàíèçì ÷åëîâåêà, è ïî÷åìó ýòà áîëåçíü òàêàÿ îïàñíàÿ. Ðåêîìåíäóåì òàêæå ïðî÷èòàòü ïîäðîáíóþ ñòàòüþ Êîðü: âîéíà ñ äåòñêîé ÷óìîé ïðîäîëæàåòñÿ
Îñíîâíûå ïîòåðè îò áîëåçíè îðãàíèçì åñëè âûæèâåò ñïîñîáåí âîññòàíîâèòü çà íåñêîëüêî ìåñÿöåâ. Íåñìîòðÿ íà ýòî èçâåñòíî, ÷òî êîðü âëèÿåò è íà äàëüíåéøóþ âûæèâàåìîñòü: øàíñîâ óìåðåòü â ïîñëåäóþùèå ïÿòü ëåò ó ïåðåáîëåâøèõ êîðüþ ëþäåé áîëüøå. Äåòàëüíîãî îáúÿñíåíèÿ ýòîìó ôåíîìåíó íåò, íî â ïîñëåäíèå ãîäû ïîÿâèëîñü ïðåäïîëîæåíèå î òîì, ÷òî êîðü âûçûâàåò èììóííóþ «àìíåçèþ»: îðãàíèçì çàáûâàåò áîëåçíè, êîòîðûìè óæå áîëåë, è ìîæåò íà÷àòü áîëåòü çàíîâî. Òàê, åùå â íà÷àëå XX âåêà áûëè îïèñàíû ñëó÷àè «çàáûâàíèÿ» òóáåðêóëåçà: ó ïåðåáîëåâøèõ òóáåðêóëåçîì ðåàêöèÿ Ìàíòó ïîñëå êîðè ñíîâà ñòàíîâèëàñü íåãàòèâíîé.
Ïðèîáðåòåííûé èììóíèòåò ðàáîòàåò çà ñ÷åò êëåòîê ïàìÿòè Ò- è Â-ëèìôîöèòîâ. Ò-êëåòêè óáèâàþò ïàòîãåíû ñàìîñòîÿòåëüíî, à Â-êëåòêè äëÿ ýòîãî âûäåëÿþò àíòèòåëà ñïåöèôè÷íûå ìåòêè, êîòîðûå ïîìå÷àþò âðåäèòåëÿ äëÿ äðóãèõ èììóííûõ êëåòîê. Ýòè àíòèòåëà ñïåöèôè÷íû êàæäûé èõ òèï ïîìíèò òîëüêî îá îäíîì âðàãå, à òî÷íåå îá îòäåëüíîì êóñêå åãî áåëêà ýïèòîïå. Îðãàíèçì ìîæåò âûðàáîòàòü äëÿ îäíîãî ïàòîãåíà ñðàçó íåñêîëüêî òèïîâ àíòèòåë, êàæäûé èç êîòîðûõ áóäåò óçíàâàòü ñâîé ýïèòîï.
Èçíà÷àëüíî êàæäàÿ Â-êëåòêà èìååò ñâîþ óíèêàëüíóþ ÄÍÊ-ìàòðèöó, ñ êîòîðîé îíà ñèíòåçèðóåò ñâîè óíèêàëüíûå àíòèòåëà. Ïåðâàÿ âñòðå÷à ñ ïàòîãåíîì çàñòàâëÿåò åå ðàçìíîæèòüñÿ, òàê ÷òî â îðãàíèçìå ïîÿâëÿåòñÿ öåëàÿ àðìèÿ êëîíîâ, ïðîèçâîäÿùèõ ïîõîæèå àíòèòåëà. Ïîñëå òîãî, êàê àòàêà îòðàæåíà, áîëüøèíñòâî áîéöîâ ýòîé àðìèè èñ÷åçàåò, íî íåêîòîðûå îñòàþòñÿ è ïðåâðàùàþòñÿ â êëåòêè ïàìÿòè. Èìåííî îíè ñîõðàíÿþò èíôîðìàöèþ î òîì, êàêèå àíòèòåëà ïðèãîäèëèñü â áîðüáå ñ íåäóãîì â ïðîøëûé ðàç è ÄÍÊ-ðåöåïò èõ ïðèãîòîâëåíèÿ. Óçíàâ ïàòîãåí, çàïîìíåííûé ïî ïðîøëîé âñòðå÷å, îíè àêòèâèðóþò èììóííûé îòâåò ãîðàçäî øóñòðåå, ÷åì â ïåðâûé ðàç.
Áîëüøèíñòâî àíòèòåë, öèðêóëèðóþùèõ ó íàñ â êðîâè, âûðàáàòûâàåòñÿ äîëãîæèâóùèìè êëåòêàìè ïëàçìû â êîñòíîì ìîçãå (ñì. Plasma cell), è ïî èõ ðàçíîîáðàçèþ ìîæíî ñóäèòü î ïðèîáðåòåííîì èììóíèòåòå. Íî äëÿ òîãî, ÷òîáû ïðîâåðèòü ãèïîòåçó èììóííîé «àìíåçèè», íóæíà ãðóïïà ëþäåé, ïåðåáîëåâøèõ êîðüþ â îòíîñèòåëüíî êîíòðîëèðóåìûõ óñëîâèÿõ: ñðàâíèâ ðàçíîîáðàçèå àíòèòåë äî è ïîñëå áîëåçíè, ìîæíî óçíàòü, ïîñòðàäàëà ëè îò íåå èììóííàÿ ïàìÿòü.
Èç-çà âûñîêîãî óðîâíÿ âàêöèíàöèè ýòó ãèïîòåçó áûëî ñëîæíî ïðîâåðèòü åùå ñîâñåì íåäàâíî, íî èç-çà óñèëèâàþùåãîñÿ äâèæåíèÿ àíòèïðèâèâî÷íèêîâ âñïûøêè êîðè ïåðåñòàëè áûòü ðåäêîñòüþ. Êîìàíäà ó÷åíûõ èç ÑØÀ, Ôèíëÿíäèè è Íèäåðëàíäîâ âîñïîëüçîâàëàñü îäíîé èç íèõ, ñëó÷èâøåéñÿ â 2013 ãîäó â Íèäåðëàíäàõ. Ðåçóëüòàòû èõ èññëåäîâàíèÿ îïóáëèêîâàíû â íåäàâíåì âûïóñêå æóðíàëà Science.
 ýòîé ñòðàíå åñòü ðåãèîí, íàõîäÿùèéñÿ ïîä ñèëüíûì âëèÿíèåì ïðîòåñòàíòñêîé öåðêâè, òàê íàçûâàåìûé «Áèáëåéñêèé ïîÿñ» (ðèñ. 2). Ðîæäàåìîñòü òàì âûøå, ÷åì â äðóãèõ îáëàñòÿõ, à çíà÷èòåëüíîå êîëè÷åñòâî æèòåëåé ñëåäóåò öåðêîâíîìó óñòàâó: õîäèò ïî âîñêðåñåíüÿì â öåðêîâü è, êðîìå ïðî÷åãî, ñ íåîäîáðåíèåì îòíîñèòñÿ ê àáîðòàì, ñåêñóàëüíûì ìåíüøèíñòâàì è ïðèâèâêàì. Íåóäèâèòåëüíî, ÷òî â îðòîäîêñàëüíûõ ïðîòåñòàíòñêèõ øêîëàõ ýòîé ìåñòíîñòè îêàçàëîñü ìíîãî âîñïðèèì÷èâûõ ê êîðè äåòåé.
Ðèñ. 2. Êàðòà Íèäåðëàíäîâ, íà êîòîðîé îòìå÷åíû çàáîëåâàåìîñòü êîðüþ â 2013 è 2014 ãîäàõ (ñëåâà, ðàçìåð êðóãà ñîîòâåòñòâóåò ÷èñëó çàáîëåâøèõ â äàííîì ìóíèöèïàëüíîì ðàéîíå), ïðîöåíò ïðèâèòûõ ëþäåé (â öåíòðå, ÷åì òåìíåå îòòåíîê ñèíåãî, òåì ìåíüøå ïðèâèòûõ, ñàìûé òåìíûé <80%, ñàìûé ñâåòëûé >95%) è êîëè÷åñòâî îðòîäîêñàëüíûõ ïðîòåñòàíòñêèõ øêîë (ñïðàâà, ðàçìåð êðóãà ñîîòâåòñòâóåò ÷èñëó ó÷àùèõñÿ, öâåò òèïó øêîëû). Ðèñóíîê èç ñòàòüè M. Bier, B. Brak, 2015. A simple model to quantitatively account for periodic outbreaks of the measles in the Dutch Bible Belt
Ðàññûëàÿ ïðèãëàøåíèÿ äëÿ ó÷àñòèÿ â èññëåäîâàíèè ïî ýòèì øêîëàì, ó÷åíûå ñìîãëè íàáðàòü ýêñïåðèìåíòàëüíóþ ãðóïïó èç 82 ÷åëîâåê â âîçðàñòå îò 4 äî 17 ëåò. Âñå îíè ïèñüìåííî èëè óñòíî âûðàçèëè ñâîå ñîãëàñèå íà ó÷àñòèå, èõ ðîäèòåëè òîæå áûëè íå ïðîòèâ. Íèêòî èç äåòåé íà ìîìåíò íà÷àëà èññëåäîâàíèÿ íå áîëåë êîðüþ, íî øàíñîâ çàðàçèòüñÿ, ó÷èòûâàÿ ýïèäåìèîëîãè÷åñêóþ îáñòàíîâêó, ó íèõ áûëî äîñòàòî÷íî, è 77 èç 82 ó÷àñòíèêîâ îáñëåäîâàíèÿ åé ïåðåáîëåëè. Ðîäèòåëè áûëè â êóðñå íàäâèãàþùåéñÿ ýïèäåìèè, íî ïî ðåëèãèîçíûì ïðè÷èíàì íè÷åãî íå äåëàëè äëÿ ïðåäîòâðàùåíèÿ áîëåçíè. 43 ðåáåíêà ïåðåáîëåëè êîðüþ â îñòðîé ôîðìå è ïîëó÷èëè îñëîæíåíèÿ âðîäå îòèòà è ïíåâìîíèè, íî ïî òåì æå ñîîáðàæåíèÿì íå áûëè ãîñïèòàëèçèðîâàíû è íàõîäèëèñü ïîä ïðèñìîòðîì âðà÷à îáùåé ïðàêòèêè (ïðî ìåäèöèíñêèå äåòàëè ìîæíî óçíàòü èç ïðåäûäóùåé ñòàòüè íà òåõ æå äàííûõ, ñì. B. Laksono et al., 2018. Studies into the mechanism of measles-associated immune suppression during a measles outbreak in the Netherlands). Òàêèì îáðàçîì, íà ðóêàõ ó èññëåäîâàòåëåé îêàçàëèñü îáðàçöû êðîâè äåòåé äî è ïîñëå áîëåçíè.
×òîáû ñðàâíèòü ðàçíîîáðàçèå àíòèòåë äî è ïîñëå êîðè, àâòîðû ñòàòüè âîñïîëüçîâàëèñü ìåòîäîì VirScan. Ñóòü åãî äîâîëüíî ïðîñòà: çàêðåïëåííûå íà ïîäëîæêå àíòèòåëà «çíàêîìÿò» ñ áåëêàìè ðàçíûõ âèðóñîâ, à ïîòîì îïðåäåëÿþò, êîãî èç íèõ îíè óçíàëè è ñõâàòèëè. Äëÿ ýòîãî èññëåäîâàíèÿ àâòîðû ñòàòüè ñîáðàëè ñâîþ ñîáñòâåííóþ áèáëèîòåêó ïàòîãåíîâ èç ïîëíûõ ïðîòåîìîâ ÷åòûðåõñîò ñàìûõ ðàñïðîñòðàíåííûõ âèðóñîâ è åùå êó÷è áàêòåðèàëüíûõ áåëêîâ.
×òîáû èõ ñèíòåçèðîâàòü è ïîòîì îïðåäåëèòü, â ýòîì ìåòîäå ïðåäëàãàåòñÿ èñïîëüçîâàòü ôàãè ìîäåëüíûå áàêòåðèàëüíûå âèðóñû.  ëàáîðàòîðèè â íèõ âñòðàèâàþò ÄÍÊ íóæíîãî áåëêà, êîòîðàÿ ïîòîì ýêñïðåññèðóåòñÿ, à áåëêîâûé ïðîäóêò âñòðàèâàåòñÿ â ñòåíêó ôàãà. Òàì àíòèòåëî åãî óâèäèò è ñõâàòèò, óäåðæèâàÿ çàîäíî âåñü ôàã. Ïîñëå îáðàáîòêè çàêðåïëåííûõ íà ïîäëîæêå àíòèòåë ñìåñüþ ôàãîâ ñ ðàçíûìè âñòðîåííûìè áåëêàìè âñ¸, ÷òî íå ïðèöåïèëîñü ê àíòèòåëàì, ñìûâàþò, à ÄÍÊ îñòàâøèõñÿ ôàãîâ ñåêâåíèðóþò. Åñëè òàì åñòü ÄÍÊ áåëêîâ èç áèáëèîòåêè, òî îíè óçíàþòñÿ àíòèòåëàìè. Òàê ìîæíî óçíàòü, êàêèå áåëêè ïàòîãåíà óçíàþòñÿ èììóíèòåòîì. Ñõåìàòè÷íî îñíîâíûå ýòàïû ýòîãî ïðîöåññà ïîêàçàíû íà ðèñ. 3.
Ðèñ. 3. Ìåõàíèçì ðàáîòû ìåòîäà VirScan. Ðèñóíîê èç ñòàòüè G. Xu et al., 2015. Comprehensive serological profiling of human populations using a synthetic human virome
Êðîìå òîãî, ïðèìåíèâ êîëè÷åñòâåííûé àíàëèç, ìîæíî ïðèêèíóòü, ñêîëüêî ýïèòîïîâ êàæäîãî ñîðòà îêàçàëîñü ñâÿçàíî íà ïîäëîæêå è êàê ñëåäñòâèå êîíöåíòðàöèþ àíòèòåë îäíîãî ñîðòà.
 êîíòðîëüíûå ãðóïïû âîøëè ëþäè, íå áîëåâøèå êîðüþ, ñðåäè êîòîðûõ îêàçàëèñü çäîðîâûå ïðèâèòûå äåòè, äåòè äî è ïîñëå ñòàíäàðòíîé ïðèâèâêè MMR (êîðü, ñâèíêà, êðàñíóõà), à òàêæå òå ïÿòü íåïðèâèòûõ äåòåé èç ýêñïåðèìåíòàëüíîé ãðóïïû, êîòîðûì ïîâåçëî íå çàáîëåòü êîðüþ. Ó ó÷àñòíèêîâ ðàçíûõ êîíòðîëüíûõ ãðóïï áðàëè ïî äâà îáðàçöà êðîâè ñ ðàçíûìè èíòåðâàëàìè ìåæäó ýòîé ïðîöåäóðîé (òðè ìåñÿöà èëè ãîä).
Îáðàáîòàâ îáðàçöû êðîâè, âçÿòûå ó ó÷àñòíèêîâ ýêñïåðèìåíòàëüíîé è êîíòðîëüíûõ ãðóïï, ó÷åíûå ñðàâíèëè ðåçóëüòàòû. Àìïëèòóäà è íàïðàâëåííîñòü èçìåíåíèé îêàçàëèñü ðàçíûìè â êîíòðîëüíîé è ýêñïåðèìåíòàëüíîé ãðóïïàõ. Åñëè â êîíòðîëå áûëè çàìå÷åíû íåçíà÷èòåëüíûå êîëåáàíèÿ ðàçíîîáðàçèÿ àíòèòåë â îáå ñòîðîíû, òî ïîñëå êîðè îíî îäíîçíà÷íî ïàäàëî.  ñðåäíåì ðàçíîîáðàçèå ñîêðàùàëîñü íà 20%, à ó 12 èç 77 äåòåé îíî óïàëî áîëüøå ÷åì íà 40%.
Ïðè ýòîì êîëè÷åñòâî àíòèòåë ê êîðè â ýêñïåðèìåíòàëüíîé ãðóïïå îæèäàåìî âûðîñëî, òàêæå êàê è â ãðóïïå äåòåé ñî ñâåæèìè ïðèâèâêàìè. Äîïîëíèòåëüíî â ãðóïïå ñâåæåïðèâèòûõ äåòåé äàæå îáíàðóæèëñÿ íåáîëüøîé îáùèé ðîñò ðàçíîîáðàçèÿ àíòèòåë. Èññëåäîâàòåëè ñ÷èòàþò, ÷òî ýòî ñâÿçàíî íå ñ ïîëîæèòåëüíûì äåéñòâèåì âàêöèí, à ñ åñòåñòâåííûì ïîïîëíåíèåì ðåïåðòóàðà àíòèòåë ó ìàëåíüêèõ äåòåé: ïðèâèâêó äåëàþò â ñîâñåì ðàííåì âîçðàñòå, êîãäà îí àêòèâíî ïîïîëíÿåòñÿ. Íåïðèâèòûõ äåòåé àíàëîãè÷íîãî âîçðàñòà â èññëåäîâàíèè íå áûëî, òàê ÷òî êîððåêòíî ïðîâåðèòü ýòî ïðåäïîëîæåíèå íå óäàëîñü.
Èç ðèñóíêà 4 âèäíî, ÷òî èçìåíåíèÿ â êîëè÷åñòâå àíòèòåë ìîãóò ïðîèñõîäèòü êàê â áîëüøóþ, òàê è â ìåíüøóþ ñòîðîíó. ×àñòü ýòîãî ýôôåêòà îáóñëîâëåíà íåñîâåðøåíñòâîì ìåòîäà (íàïðèìåð, êàêèå-òî àíòèòåëà ïðîñòî íå ïîïàëè â ïåðâûé èëè âòîðîé îáðàçåö êðîâè), à ÷àñòü îòðàæàåò ðåàëüíûå èçìåíåíèÿ â îðãàíèçìå.
Ðèñ. 4. Ðàçíîîáðàçèå ñâÿçàííûõ ýïèòîïîâ (ïðèìåðíî ñîîòâåòñòâóåò ðàçíîîáðàçèþ àíòèòåë) èç êðîâè, âçÿòîé â íà÷àëå è êîíöå èññëåäîâàíèÿ. Íà ðèñóíêå ïîêàçàíû êàê ñóììàðíûå èçìåíåíèÿ â êîíòðîëüíûõ è ýêñïåðèìåíòàëüíîé ãðóïïàõ (A, B), òàê è ðåçóëüòàòû ïî îòäåëüíûì âèðóñàì (D), à òàêæå äèíàìèêà êîëè÷åñòâà ñâÿçàííûõ ýïèòîïîâ âèðóñà êîðè (C). Êðîìå òîãî, íà èçîáðàæåíèè E ïîêàçàíî, êàê èçìåíèëîñü êîëè÷åñòâî àíòèòåë ê ðàçíûì âîçáóäèòåëÿì (ñòðîêè) ó îòäåëüíûõ ëþäåé (ñòîëáöû). Ñåðûì è ñèíèì îòìå÷åíû êîíòðîëüíûå ãðóïïû (ñèíèé ýòî äåòè, êîòîðûì áûëà ñäåëàíà ïðèâèâêà MMR), çåëåíûì ïÿòåðî íå ïåðåáîëåâøèõ äåòåé èç ýêñïåðèìåíòàëüíîé ãðóïïû, à êðàñíûì äåòè èç ýêñïåðèìåíòàëüíîé ãðóïïû ñ îñòðûì è ìÿãêèì òå÷åíèåì êîðè. Ðèñóíîê èç îáñóæäàåìîé ñòàòüè â Science
Îãðàíè÷èâøèñü àíòèòåëàìè, êîòîðûå áûëè îáíàðóæåíû â ïåðâûé ðàç, ó÷åíûå ïîäñ÷èòàëè ñêîëüêî òàêèõ æå àíòèòåë îñòàëîñü ê ìîìåíòó âòîðîãî çàáîðà êðîâè. Ýòî ïîçâîëèëî ïîäñ÷èòàòü ðåàëüíûé óðîí áåç åãî êîìïåíñàöèè çà ñ÷åò íîâîïðèîáðåòåííûõ çà âðåìÿ èññëåäîâàíèÿ àíòèòåë. Òàêàÿ ìåòîäèêà ïîäñ÷åòà äàëà ñîêðàùåíèå ðåïåðòóàðà ó ïåðåáîëåâøèõ êîðüþ áîëüøå ÷åì íà 30% (ðèñ. 5).  êîíòðîëüíûõ ãðóïïàõ 90% àíòèòåë èç ïåðâîãî îáðàçöà êðîâè íàøëèñü è âî âòîðîì.
Ðèñ. 5. Êîëè÷åñòâî îñòàâøèõñÿ êî âòîðîìó èçìåðåíèþ àíòèòåë äëÿ îòäåëüíûõ ïàöèåíòîâ (ñïðàâà) è ïî ãðóïïàì (ñëåâà). Ñåðûì îòìå÷åíû êîíòðîëüíûå ãðóïïû, çåëåíûì ïÿòåðî íå ïåðåáîëåâøèõ äåòåé èç ýêñïåðèìåíòàëüíîé ãðóïïû, à êðàñíûì äåòè ñ îñòðûì è ìÿãêèì òå÷åíèåì êîðè. Êîíòðîëüíûå ãðóïïû A è B îòëè÷àëèñü èíòåðâàëîì ìåæäó çàáîðàìè êðîâè (òðè ìåñÿöà èëè ãîä). Çíà÷èìîé ðàçíèöû ìåæäó ýòèìè ãðóïïàìè íå íàøëîñü, è ýòî ïîçâîëÿåò ñ÷èòàòü, ÷òî ðåïåðòóàð àíòèòåë â öåëîì äîñòàòî÷íî ñòàáèëåí, à åãî ñîêðàùåíèå â êîíòðîëüíûõ ãðóïïàõ îáóñëîâëåíî òåõíè÷åñêèìè îãðàíè÷åíèÿìè ìåòîäà, à íå ðåàëüíîé äèíàìèêîé. Ðèñóíîê èç îáñóæäàåìîé ñòàòüè â Science
Äëÿ êîððåêòíîé ðàáîòû èììóíèòåòà âàæíî íå òîëüêî ðàçíîîáðàçèå àíòèòåë, íî è èõ êîëè÷åñòâî. Ñàìî ïî ñåáå ñîêðàùåíèå ðåïåðòóàðà àíòèòåë íå îáÿçàòåëüíî âûçûâàåò èììóííóþ «àìíåçèþ». Ïîñêîëüêó äëÿ äàííîãî ïàòîãåíà ìîæåò âûðàáàòûâàòüñÿ íåñêîëüêî òèïîâ àíòèòåë, ñïåöèôè÷íûõ ê ðàçíûì ýïèòîïàì, àíòèòåëà îäíîãî èëè íåñêîëüêèõ òèïîâ ãèïîòåòè÷åñêè ìîãóò êîìïåíñèðîâàòü ïîëíîå èñ÷åçíîâåíèå àíòèòåë äðóãèõ òèïîâ è ìîáèëèçîâàòü îðãàíèçì íà áîðüáó ñî ñòàðûì âðàãîì.
Èññëåäîâàòåëè âûÿñíèëè, ÷òî ïîñëå êîðè óìåíüøàåòñÿ íå òîëüêî ðàçíîîáðàçèå àíòèòåë, íî è èõ ñïîñîáíîñòü ñâÿçûâàòü îòäåëüíûå ýïèòîïû. Àâòîðû ñòàòüè ïîäñ÷èòàëè äëÿ êàæäîãî îòäåëüíîãî óçíàííîãî ýïèòîïà ñèëó åãî ñâÿçûâàíèÿ ïî ñóòè, òèòð ñïåöèôè÷íûõ äëÿ íåãî àíòèòåë â îáðàçöå.
 îðãàíèçìå êîëè÷åñòâî àíòèòåë îáû÷íî íàïðÿìóþ çàâèñèò îò âðåìåíè, ïðîøåäøåãî ñ ìîìåíòà ïîñëåäíåé âñòðå÷è ñ ïàòîãåíîì: ÷åì ïàìÿòü ñâåæåå òåì èõ áîëüøå. Òàê, êîëè÷åñòâî àíòèòåë îïðåäåëåííîãî ñîðòà çà âðåìÿ èññëåäîâàíèÿ äîëæíî âûðàñòè, åñëè ÷åëîâåê â ïðîìåæóòêå ìåæäó çàìåðàìè ïîâñòðå÷àåòñÿ ñ ïàòîãåíîì, ê êîòîðîìó îíè ñïåöèôè÷íû. Åñëè æå âñòðå÷à ïðîèçîøëà íåçàäîëãî äî íà÷àëà âñåõ èçìåðåíèé, òî êîëè÷åñòâî àíòèòåë äîëæíî, íàîáîðîò, óïàñòü.
Èññëåäîâàòåëè íàáëþäàëè îáå ýòèõ ñèòóàöèè ñíèæåíèå è óâåëè÷åíèå êîëè÷åñòâà àíòèòåë âî âñåõ ãðóïïàõ. Íî åñëè â êîíòðîëå îíè áûëè ðàñïðåäåëåíû ïðèìåðíî îäèíàêîâî, òî ó ïåðåáîëåâøèõ êîðüþ äåòåé îáíàðóæèëè î÷åâèäíûé ïåðåêîñ â ñòîðîíó «âûìèðàíèÿ» àíòèòåë (ðèñ. 6).
Ðèñ. 6. Ïîñëå êîðè àíòèòåë ñòàíîâèòñÿ ìåíüøå, è îíè ñâÿçûâàþò áåëêè íå òàê ýôôåêòèâíî. Êàæäàÿ òî÷êà ñîîòâåòñòâóåò îäíîìó ýïèòîïó, ñâÿçûâàíèå êîòîðîãî îáíàðóæåíî êàê ìèíèìóì ó øåñòè äåòåé. Ïîëîæåíèå òî÷êè óêàçûâàåò íà òî, êàê â ñðåäíåì èçìåíèëîñü êîëè÷åñòâî ñâÿçàâøåãîñÿ áåëêà ìåæäó äâóìÿ èçìåíåíèÿìè: åñëè òî÷êà âûøå ïóíêòèðíîé ëèíèè, òî ýïèòîï ñâÿçàëñÿ ëó÷øå âî âòîðîé ðàç (è çíà÷èò êîëè÷åñòâî àíòèòåë â îáðàçöå òîæå âûðîñëî), à åñëè íèæå ïóíêòèðà, òî õóæå. Âèäíî, ÷òî â êîíòðîëüíûõ ãðóïïàõ (ñåðûé) ýòè äâà ïðîöåññà óðàâíîâåøåíû, à ó ïåðåáîëåâøèõ êîðüþ íàáëþäàåòñÿ ÿâíûé ïåðåêîñ â ñòîðîíó ïëîõîãî ñâÿçûâàíèÿ áåëêîâ. Öâåòàìè îòìå÷åíû òî÷êè ñî çíà÷èìûìè p-value (ñì. False discovery rate), à ñïðàâà äîïîëíèòåëüíî ïîñòðîåíû ãðàôèêè èõ ðàñïðåäåëåíèé ïî âñåì ÷åòûðåì ãðóïïàì. Ðèñóíîê èç îáñóæäàåìîé ñòàòüè â Science
Ïðè ýòîì îáíàðóæèëèñü ïàòîãåíû, êîòîðûå ñòàëè ëó÷øå óçíàâàòüñÿ â îðãàíèçìàõ äåòåé, ïåðåáîëåâøèõ êîðüþ. Çà 80% òàêèõ ñëó÷àåâ îêàçàëèñü îòâåòñòâåííû âñåãî øåñòü ìèêðîáîâ: àäåíîâèðóñ Ñ, âèðóñ ãðèïïà À, ðåñïèðàòîðíî-ñèíöèòèàëüíûé âèðóñ, âèðóñ Ýïøòåéíà Áàðð è äâå áàêòåðèè (Streptococcus pneumoniae è Staphylococcus aureus).
Èññëåäîâàòåëè ïðåäïîëîæèëè, ÷òî â ñëó÷àå ñ ïåðåáîëåâøèìè êîðüþ ðîñò êîëè÷åñòâà àíòèòåë ìîæåò áûòü ñâÿçàí ñ íîâîé âñòðå÷åé ñ ïàòîãåíîì, à âîâñå íå ìîáèëèçàöèåé èììóíèòåòà êîðüþ. Ýòó äîãàäêó ïîäòâåðæäàåò òîò ôàêò, ÷òî óñòîé÷èâûå ê îòäåëüíûì ïàòîãåíàì äåòè æèâóò âìåñòå èëè õîòÿ áû â îäíîì ðàéîíå, òàê ÷òî ÷òî øàíñû çàðàçèòüñÿ îäíèì è òåì æå ó íèõ áûë âåñüìà âåëèê.
Êðîìå òîãî, ÷àñòü âûøåóïîìÿíóòûõ ïàòîãåíîâ âîçáóäèòåëè îáû÷íûõ îñëîæíåíèé ïîñëå êîðè. Òàê, òðèíàäöàòè äåòÿì ïîñëå êîðè ïðèøëîñü åùå è ïåðåáîëåòü îòèòîì è ïíåâìîíèåé, ÷òîáû âåðíóòü ñâîé èììóíèòåò ïðîòèâ Streptococcus pneumoniae.
 äîïîëíåíèå ê îñíîâíîìó íàáëþäåíèþ íàä ëþäüìè àâòîðû ñòàòüè ïðîâåëè àíàëîãè÷íûå ýêñïåðèìåíòû íàä îáåçüÿíàìè. Îíè ñðàâíèëè èõ îáðàçöû êðîâè äî è ïîñëå êîðè è îáíàðóæèëè ñõîäíóþ êàðòèíó.
 òîò æå äåíü, ÷òî è îáñóæäàâøàÿñÿ âûøå ñòàòüÿ, â æóðíàëå Science Immunology áûëà îïóáëèêîâàíà åùå îäíà ðàáîòà, â êîòîðîé òàêæå ãîâîðèòñÿ î òîì, ÷òî ïîñëå êîðè ðÿäû àíòèòåë, «ïîìíèâøèõ» ïðåäûäóùèå çàáîëåâàíèÿ, ñèëüíî ðåäåþò. Íî åñëè â ïåðâîì èññëåäîâàíèè àâòîðû ñìîòðåëè íà ïîñëåäñòâèÿ ýòîãî ñîáûòèÿ (èçìåíåíèÿ êîëè÷åñòâåííîãî è êà÷åñòâåííîãî ñîñòàâà ñâÿçàâøèõñÿ ýïèòîïîâ), òî âî âòîðîé ðàáîòå ó÷åíûå (àâòîðñêèå êîëëåêòèâû îáîèõ èññëåäîâàíèé ÷àñòè÷íî ïåðåñåêàþòñÿ) èññëåäîâàëè ïðè÷èíó èñ÷åçíîâåíèå Â-êëåòîê ïàìÿòè.
Äëÿ èññëåäîâàíèÿ áûëè âçÿòû îáðàçöû êðîâè 26 äåòåé èç òîé æå êîãîðòû (ïî÷åìó èç âñåõ îêàçàëàñü çàäåéñòâîâàíà òîëüêî ÷àñòü, àâòîðû íå óòî÷íÿþò, ðàâíî êàê è ïðèíöèïû, ïî êîòîðûì ýòè 26 äåòåé áûëè âûáðàíû èç îñòàëüíûõ). Êàê è â ïåðâîé ðàáîòå, ó÷åíûå âçÿëè äâå âðåìåííûå òî÷êè (äî è ïîñëå êîðè), íî âìåñòî ýïèòîïîâ îíè ñåêâåíèðîâàëè íåïîñðåäñòâåííî ïîñëåäîâàòåëüíîñòè ÄÍÊ, êîäèðóþùèå âàðèàáåëüíûå ó÷àñòêè àíòèòåë.
Ñåêâåíèðîâàíèå ÄÍÊ-ìàòðèö, ñ êîòîðûõ èäåò ñèíòåç àíòèòåë è Â-êëåòî÷íûõ ðåöåïòîðîâ èõ ïðèêðåïëåííîé ôîðìû, ïîäòâåðäèëî, ÷òî êîðü «îòøèáàåò» èììóííóþ ïàìÿòü.  õîäå èññëåäîâàíèÿ íåêîòîðûå ïîñëåäîâàòåëüíîñòè ÄÍÊ, øèðîêî ïðåäñòàâëåííûå íà ìîìåíò íà÷àëà èññëåäîâàíèÿ, ñèëüíî ïîðåäåëè. Ýòî çíà÷èò, ÷òî ðîäñòâåííûõ êëåòîê, êîòîðûå ñèíòåçèðîâàëè àíòèòåëà îäíîãî òèïà ñòàëî ìåíüøå.
×òîáû íàïðÿìóþ ïðîäåìîíñòðèðîâàòü äåéñòâèå êîðè, èññëåäîâàòåëè äîïîëíèòåëüíî ïîñòàâèëè ýêñïåðèìåíò íà õîðüêàõ.  íåì îíè ïîñëåäîâàòåëüíî ïðèâèâàëè èõ îò ãðèïïà, çàðàæàëè êîðüþ è ïîòîì çíàêîìèëè ñ àêòèâíûì âèðóñîì ãðèïïà.  îòëè÷èå îò êîíòðîëüíîé ãðóïïû æèâîòíûõ, êîòîðûõ íå çàðàæàëè êîðüþ, òåñòîâàÿ ãðóïïà õóæå ñïðàâèëàñü ñ ãðèïïîì (ðèñ. 7).
Ðèñ. 7. Äèíàìèêà ñîñòîÿíèÿ õîðüêîâ ïîñëå çàðàæåíèÿ âèðóñîì ãðèïïà â òðåõ ãðóïïàõ: âàêöèíèðîâàííûå îò ãðèïïà (êðàñíûé), âàêöèíèðîâàííûå îò ãðèïïà è ïåðåáîëåâøèõ ïîñëå ýòîãî âèðóñîì CDV (àíàëîãîì êîðè ó ýòèõ æèâîòíûõ, ñèíèé), à òàêæå êîíòðîëüíûå íåïðèâèòûå æèâîòíûå, íå áîëåâøèå CDV (ñåðûé). Ðèñóíîê èç îáñóæäàåìîé ñòàòüè â Science Immunology
Ðåçóëüòàòû íàáëþäåíèé çà ëþäüìè è ýêñïåðèìåíòîâ ñ îáåçüÿíàìè è õîðüêàìè äîñòàòî÷íî óáåäèòåëüíû, ÷òîáû ïîäòâåðäèòü ñóùåñòâîâàíèå èììóííîé «àìíåçèè». Êîðü è ðàíüøå ñ÷èòàëàñü äîâîëüíî îïàñíîé áîëåçíüþ. Òÿæåëîå òå÷åíèå, ìíîãî îñëîæíåíèé è âûñîêàÿ êîíòàãèîçíîñòü (ñïîñîáíîñòü ïåðåäàâàòüñÿ îò ÷åëîâåêà ê ÷åëîâåêó) äåëàþò ïðèâèâêó îò êîðè áîëåå ÷åì îáîñíîâàííîé. Íîâûå äàííûå ïîçâîëÿþò îöåíèòü äàëåêî èäóùèå ïîñëåäñòâèÿ êîðü ìîæåò ñíèçèòü óæå íàðàáîòàííûé èììóíèòåò ê äðóãèì áîëåçíÿì è òåì ñàìûì ñïðîâîöèðîâàòü èõ.
Ïî-õîðîøåìó, â ïðîäîëæåíèå ýòîãî èññëåäîâàíèÿ íåïëîõî áûëî áû ïðîâåñòè ýêñïåðèìåíò, íàïðÿìóþ ïîäòâåðæäàþùèé ñóùåñòâîâàíèå èììóííîé «àìíåçèè»: ïîïðîáîâàòü çàðàçèòü ïåðåáîëåâøèõ êîðüþ ïàöèåíòîâ òåìè áîëåçíÿìè, ê êîòîðûì ó íèõ ðàíüøå áûë èììóíèòåò. Ðàçóìååòñÿ, ïîäîáíûå íåãóìàííûå îïûòû ñîâåðøåííî íåïðèåìëåìû, íî ó èññëåäîâàòåëåé åñòü ëàçåéêè. Âî-ïåðâûõ, ìîæíî ïðîäîëæàòü ýêñïåðèìåíòû íàä æèâîòíûìè, à âî-âòîðûõ, ïàññèâíî íàáëþäàòü çà ïàöèåíòàìè, êîòîðûå ïåðåáîëåëè êîðüþ ñàìè ïî ñåáå. Îáñóæäàåìûå èññëåäîâàíèÿ ñòàëè âîçìîæíû èìåííî èç-çà ñîçíàòåëüíîãî îòêàçà îò ïðèâèâîê. Íå èñêëþ÷åíî, ÷òî ýòà ñòðàòåãèÿ è â äàëüíåéøåì ïîìîæåò áîëüøå óçíàòü î êîðè è åå ïîñëåäñòâèÿõ è, âîçìîæíî, çàñòàâèò íåêîòîðûõ àíòèïðèâèâî÷íèêîâ ïåðåñìîòðåòü ñâîþ ïîçèöèþ.
Èñòî÷íèêè:
1) Michael J. Mina, Tomasz Kula, Yumei Leng, Mamie Li, Rory D. de Vries, Mikael Knip, Heli Siljander, Marian Rewers, David F. Choy, Mark S. Wilson, H. Benjamin Larman, Ashley N. Nelson, Diane E. Griffin, Rik L. de Swart, Stephen J. Elledge. Measles virus infection diminishes preexisting antibodies that offer protection from other pathogens // Science. 2019. DOI: 10.1126/science.aay6485.
2) Velislava N. Petrova, Bevan Sawatsky, Alvin X. Han, Brigitta M. Laksono, Lisa Walz, Edyth Parker, Kathrin Pieper, Carl A. Anderson, Rory D. de Vries, Antonio Lanzavecchia, Paul Kellam, Veronika von Messling, Rik L. de Swart and Colin A. Russell. Incomplete genetic reconstitution of B cell pools contributes to prolonged immunosuppression after measles // Science Immunology. 2019. DOI: 10.1126/sciimmunol.aay6125.
Âåðà Ìóõèíà
https://elementy.ru/novosti_nauki/433570/Kor_vyzvala_immunnu…
Источник
