Лечение рецидивов псевдомембранозного колита

Это тяжелое воспаление толстой кишки, при котором на слизистой кишечника появляются желтоватые, сливающиеся между собой бляшки. Болезнь проявляется болью в животе, поносом, кровью в стуле. Осложнения заболевания очень серьезны и могут закончиться летальным исходом.

Самая частая (не исключено, что и единственная) причина псевдомембранозного колита — активное размножение в толстом кишечнике Clostridium difficile, в норме находящейся в кишечной микрофлоре в очень малых количествах.
Врачу необходимо учитывать менее распространенные причины болезни, поскольку к такой клинике могут привести другие заболевания: болезнь Бехчета, коллагеновый колит, болезнь Крона и неспецифический язвенный колит, другие микроорганизмы (бактерии, паразиты, вирусы). К тому же болезнь могут вызвать ряд наркотических средств и токсинов. Правильно определенная причина заболевания позволит корректировать лечение и прогнозировать ход болезни.
Хирургия псевдомембранозного колита имеет дело с перфорацией толстой кишки, гангренозным поражением стенки кишечника и при очень тяжелом течении заболевания (в тяжелых случаях проводят колэктомию с формированием энтеростомы).
До применения антибиотиков широкого спектра действия колит чаще ассоциировался с ишемией кишечника, кишечной непроходимостью, отравлением тяжелыми металлами. Сейчас есть несколько причин, приводящих к заболеванию, но в подавляющем большинстве случаев — это C. Difficile.
В иностранной литературе такие нозологические формы получили название нозокомиальных колитов, или колитов, ассоциированных с С. Difficile (CDAD, или Clostridium difficile antibiotic associated diarrhea)

«Трудная» клостридия

Бактерия Clostridium difficile впервые была описана Холлом и О’ Толе (Hall and O’Toole) в 1935 году. Неизвестный на тот момент микроорганизм получили из кала грудного ребенка и назвали «difficile»(по-латыни — трудный, несговорчивый) из-за большой сложности его культивирования. Несколько позже бактерия была отнесена к клостридиям. После открытия пенициллина и начала активного применения антибиотиков врачи описывали «кровавую диарею», но как причину псевдомембранозного колита «трудную» клостридию стали воспринимать только после работ Джона Бартлетта в 1978 году.
Clostridium difficile является грамположительной крупной палочкой, которая способна формировать споры. Споры бактерии очень устойчивы во внешней среде и способствуют ее распространению. Встречается микроорганизм в окружающей среде, а также кишечнике человека и животных.
Близкие родственники этой бактерии:
— C. botulinum, возбудитель ботулизма
— C.perfringens , возбудитель газовой гангрены
— C.tetani, возбудитель «болезни босых стоп», или столбняка.
Причем первая и третья клостридии занимают такие же места в соревновании по выработке самый сильный из известных ядов. На втором месте — дифтерийная палочка со своим дифтерийным токсином.

Clostridium difficile тоже своей известности обязана вырабатываемым ею токсинам.
Эта бактерия является обитателям нормальной кишечной микробиоты толстой кишки. Важно то, что количество этих бактерий и их активность очень низкая. В норме в кишечнике человека обитает 0,01-0,001% C. difficile от общего числа бактерий (и достигать при болезни 15-30%).
Довольно редко выявляются в фекалиях здоровых людей — около 3%. У госпитальных больных частота возрастает до 30%.

Очень интересно то, что у здоровых детей бактерия выделяется в почти половине случаев, а у детей грудного возраста — до 90%. Считают, что токсин C.difficile на кишечный эпителий новорожденных просто не действует (псевдомембранозный колит у младенцев не развивается).

Патогенез

Первым шагом в механизме развития заболевания является нарушение нормальной микрофлоры толстой кишки с последующей ее колонизацией C. difficile. Обычно этот процесс является следствием приема антибиотиков, но может быть после химиотерапии и приема цитостатиков, у пациентов с иммунодефицитом.

В норме у клостридии очень много «конкурентов». Еще важно то, что спорам ее практически не позволяют развиваться в активную вегетативную форму. Антибиотик уничтожает окружающую «несговорчивую» бактерию микрофлору и она начинает размножаться. Более того: «просыпаются» споры бактерии, которым в кишечнике в норме просто не дают расти. Находящаяся в вегетативной форме клостридия начинает вырабатывает экзотоксины. Большая часть патогенных штаммов продуцирует два таких: токсин А (энтеротоксин) и токсин B (цитотоксин, считают в патогенезе основным). Точка приложения их — рецепторы слизистой оболочки толстой кишки. Повреждается как структура клетки, так и межклеточные контакты. Эпителиальные клетки отслаиваются: формируются микробреши в кишечном барьере. На защиту поврежденного фрагмента кишки привлекается большое количество «больших пожирателей» — макрофагов.
Псевдомембраны формируются из-за притока большого количества макрофагов на место поврежденной слизистой оболочки. Псевдомембраны — морфологический признак псевдомембранозного колита — это пленки фибрина, образовавшиеся на участках некроза клеток эпителия слизистой кишки, макроскопически выглядящие как бледные серовато-желтые бляшки размером достигающие 2 сантиметров.

Псевдомембранозный колит: симптомы и клиника

Клиника болезни и те жалобы, которые предъявляет пациент очень вариабельны. Болезнь может развиться как в процессе лечения антибиотиками, так и через некоторое время. Обычно симптомы появляются в течение первой недели после курса антибиотиков, но описаны случаи отсроченного развития болезни (через 1,5-2 месяца).

На что будет жаловаться пациент? Жидкий стул, боль в животе и повышение температуры.
Основной и ключевой симптом псевдомембранозного колита — диарея. Понос наблюдается практически всегда. Но не стоит паниковать если у Вас было «расстройство» в течение двух-трех дней после антибиотикотерапии. Легкий дисбиоз обычно проходит самостоятельно. А вот при клостридиальном колите стул очень часто — до 10-20 раз в сутки, водянистый. Могут быть прожилки крови. Диарея носит упорный характер и может сохраняться до 2 месяцев. И боли в животе. Поврежденная слизистая провоцирует боли спастического характера. Боли в животе чаще не имеют четкой локализации (обычно по ходу толстого кишечника).
Реже, в более тяжелых случаях, в клинике заболевания присутствует лихорадка. Чаще всего цифры небольшие. Высокие цифры характерны для тяжелых форм болезни.
Сложнее в плане диагностики бывает тогда, когда заболевание проявляется высокой температурой и болями в животе. Причем вначале болезни может быть парез кишечника и поноса может не быть. Клиника может напоминать «синдром острого живота». Поэтому всегда сообщайте врачу о приеме накануне антибактериальных препаратов.

Осложнения псевдомембранозного колита

1. Гипокалиемия. Снижение количества калия в крови. Причина в диарее и потере жидкости.
2. Эксикоз (обезвоживание). Причина та же.
3. Токсический мегаколон. Или токсическая дилатация толстой кишки.
Про этот синдром стоит написать отдельную статью. Считается, что токсическая дилатация вызвана снижением тонуса гладкой мускулатуры толстой кишки по причине повышения концентрации NO (оксида азота) в гладкомышечных волокнах. Боль в животе, кровь с примесью гноя в стуле. Общая слабость, снижение артериального давления. Токсический мегаколон четко выявляется при рентгенографии брюшной полости (увеличение диаметра толстой кишки более 6 см)
При этом осложнении высок риск еще одного:
4. Перфорация толстой кишки.
Боли в животе значительно усиливаются. Возникает рефлекторное повышение тонуса брюшного пресса. Больной боится пошевелиться. Развивается перитонит. Это неотложное хирургическое состояние.

Как будем выявлять клостридию?

Общий анализ крови

В общем анализе крови при псевдомембранозном колите есть характерные изменения показателей. Если диарея связана с C. Difficile, отмечается выраженный лейкоцитоз (выше 15*10^9). Этот анализ прост и полезен при первоначальном подозрении на клостридиальный колит.

Культуральное исследование

Начиная с 70-х годов 20-го века этот метод был широко распространен. Микроорганизм выращивают на специальных средах. Сейчас применяется значительно реже, так как это требует значительное время (пациент нуждается в немедленном лечении). К тому же (и хотя метод очень чувствителен), выделив культуру нельзя сказать, вырабатывает она токсин или нет. На питательной среде одинаково растут как токсигенные, так и нетоксигенные штаммы. Выделив культуру, остается только идентифицировать производство токсинов. Эффективность в таком случае не будет уступать анализу нейтрализации цитотоксина (CCCN)

ИФА (Иммуноферментный анализ)

Метод иммуноферментного анализа, применяемый для выявления токсинов А и В в течение многих лет был наиболее значимым диагностическим тестом. Однако сейчас ввиду плохой чувствительности анализа как отдельный тест не проводится. К тому же для диагностики псевдомембранозного колита необходимо определять именно два токсина. Есть штаммы, имеющие какой-то один токсин.
Теперь о специфических анализах

Анализ нейтрализации цитотоксина клеток (Cell culture cytotoxin neutralization, или CCCN)

Этот метод основан на определении цитотоксина В в каловом материале. В течение многих лет считался «золотым стандартом». В последнее время исследователи отмечают недостаточную чувствительность (токсин в каловом материале довольно быстро разрушается).
Фильтрат образца стула помещают в среду с чувствительными клеточными культурами. Обычно для этого используют фибробласты человека. Если токсин присутствует в материале — клетки закругляются. Для более точной диагностики материал вводят к клеткам вместе с антителами с цитотоксину. В таком случае цитотоксический эффект не наблюдается.
Метод считается одним из лучших, но трудоемкий и дорогой. К тому же, как и культуральное исследование (конечно по срокам поменьше), тоже требует времени, около 48 часов.

Исследование на наличие глутаматдегидрогеназы (GDH, glutamate dehydrogenase)

GDH представляет собой фермент, который продуцируется C. Difficile (иногда, правда, и другими клостридиями). В каловом материале он относительно стабилен. Только продуцируется он как токсигенными так и нетоксигенными штаммами. Поэтому для диагностики псевдомембранозного колита его применять изолированно нельзя. Метод очень чувствителен и поэтому полезен как скрининг (но только в составе многоэтапной диагностики).

Метод амплификации нуклеиновых кислот (МАНК). Или тест NAAT(Nucleic acid amplification test)

Это разновидность метода ПЦР. Суть метода — многократное копирование короткого (уникального для каждой бактерии фрагмента ДНК). При псевдомембранозном колите выявляют наличие гена токсина В (tcdB). По рекомендациям American Society for Microbiology — это самый лучший метод. Результаты NAAT можно получить быстро, он очень чувствителен. Но обнаруживает он только ген токсина, а не наличие самого токсина. Тем более есть пациенты-носители. То есть есть риск ложного положительного результата. К тому же метод сейчас очень дорогой.

Эндоскопия

Колоноскопия обычно не рекомендуется, если имеются типичные симптомы и псевдомембранозный колит подтвержден лабораторными анализами. Это связано с потенциальным риском исследования (перфорация). Тем не менее, эндоскопическое исследование может быть полезно у пациентов с нетипичной клиникой и отрицательным лабораторным результатом.
При колоноскопии в толстой кишке выявляют беловато-желтые бляшки, которые образуют псевдомембраны на поверхности слизистой оболочки. Псевдомембраны могут иметь диаметр до 2 сантиметров, разбросанных по районам с нормальной и гиперемированной слизистой оболочки. Однако, псевдомембраны, сплошь покрывающие слизистую, можно увидеть при тяжелых формах болезни.
При легких формах заболевания могут наблюдаться признаки неспецифического колита: покраснение, отек и «рыхлость» слизистой оболочки. Псевдомембраны могут отсутствовать или слишком малы для визуализации.

Рентгенография

Метод неинвазивен и может быть очень полезен. Обзорная рентгенография брюшной полости может выявить клинику кишечной непроходимости. При рентгенографии с использованием контраста при псевдомембранозном колите может наблюдаться утолщенная стенка кишки (в норме стенка не видна), а также симптом «большого пальца»: дефект контрастирования в результате кровоизлияний в подслизистый слой кишки. При тяжелом поражении определяется выраженное расширение кишки.

Компьютерная томография

Более информативна, чем предыдущий метод. Выявляется отек стенки кишки, своеобразная деформация стенки кишки за счет утолщенной слизистой — симптом аккордеона (бариевый контраст остается между утолщенными кишечными складками, напоминая меха музыкального инструмента).

Отек подслизистого слоя определяется как симптом «двойного гало» или симптом двойного ореола. Вообще это признаки поражения стенки кишки не совсем специфичны, наблюдаются они и при ишемическом колите.

Лечение псевдомембранозного колита

Чаще всего псевдомембранозный колит развивается после применения клиндамицина, линкомицина, полусинтетических пенициллинов и цефалоспоринов с широким спектром антибактериального действия.

Но есть одно но. Болезнь может развиться после применения других антибиотиков, в том числе ванкомицина и метронидазола, которые как раз применяются для лечения!

После подтверждения диагноза необходимо определить ответственные антибиотики и прекратить их прием. Следующим шагом в лечении — подобрать препарат.
Выбор небольшой: метронидазол, ванкомицин и фидаксомицин. В США, например, одобрены первые два.

Метронидазол — антибактериальный препарат, который используется для лечения псевдомембранозного колита с 1970х годов. Многочисленные исследования показали, что он также эффективен, как и ванкомицин при лечении начальных и умеренных проявлений колита.
Фидаксомицин, как антибиотик группы макролидов был одобрен в 2011 году.

Выбор препарата зависит от тяжести течения колита. Легкое и умеренное лечение начинают с приема метронидазола в течение 10 — 14 дней. При отсутствии эффекта применяется ванкомицин или фидаксомицин.
Очень важно в лечении снизить к минимуму возможность рецидивов. Рецидив для псевдомембранозного колита — довольно частое и малоприятное осложнение. Сейчас есть два крупных исследования, которые продемонстрировали преимущества фидаксомицина перед ванкомицином: меньше риск рецидива. Но фидаксомицин сейчас очень дорог.

Имеет место в лечении и пробиотические препараты. Если колит был вызван нарушением баланса микрофлоры в толстой кишке, то почему бы этот баланс не постараться восстановить?

Из пробиотиков эффективен препарат энтерол, содержащих лиофилизат дрожжевых грибов Saccharomyces boulardi. Этот грибок конкурирует с Clostridium difficile.
Для восстановления микрофлоры после отмены курса антибиотиков (метронидазол, ванкомицин) также применяют препараты, содержащие Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus, Bifidobacterium longum, Enterococcus faecium.
Всемирная гастроэнтерологическая ассоциация (WGO World Gastroenterology Organisation) отмечает эффективность применения клостридий-ассоциированного колита штамма Lactobacillus casei DN-114 001.
Очень хороший клинический эффект показала пересадка кала (фекальная трансплантация). В таком случае состоявшийся микробиом кишечной микрофлоры донора пересаживают больному человеку. Лечебный эффект потрясающий, но у нас в стране в порядке эксперимента занимается только в ГНЦК в Москве и в Новосибирске. Поживем — увидим.

Его ждали очень давно: безлотоксумаб.
В чем проблема в антибактериальном лечении псевдомембранозного колита? В том что идет воздействие на микрофлору кишечника, итак до этого нарушенную. Антибиотики поражают клостридию, но действуют и на ряд нормальных микроорганизмов. Нарушенный микробиом не успевает восстановиться и у почти четверти больных происходит рецидив.
Безлотоксумаб (Bezlotoxumab, торговое название Зинплава) — это , по сути, первое в истории моноклональное антитело против бактериальной инфекции. Препарат был «принят на вооружение» в США в октябре 2016 года. Это антитела, нейтрализующие действие токсина В клостридии. В России пока не зарегистрирован.

Клин клином. Или как клостридии лечить клостридиями.
Некоторые штаммы клостридий не синтезируют токсин. Это нетоксичные Clostridium difficile (Non-toxigenic C. difficile, или NTCD).

Clostrydium butyricum — бактерия, обитатель почвы в разных частях мира. Выделяется из стула здоровых детей и взрослых, распространен в сухом молоке м сырах. Штамм MIYAIRI 588 продается в Японии, Корее и Китае для профилактики C.difficile. Бактерия была выделена доктором Мийари в Японии в 1933 году. 588 — это порядковый номер штамма, выделенного из почвы вблизи города Нагано в Японии в 1966 году. История применения препаратов на основе этого штамма довольно длительная. В больницах Японии препарат назначают для профилактики псевдомембранозного колита при введении мощных антибиотиков. У нас не продается. Названия препаратов для поиска: Miyari 588, CBM 588, Cdactin-O, Miya-BM.

Хирургия псевдомембранозного колита

Хирургическое вмешательство необходимо при неэффективности терапии, развитии серьезных осложнений (перфорация, перитонит), развитии органной недостаточности и септического шока. Операция от безысходности, но позволяет сохранить жизнь пациенту. Удаляется почти полностью (субтотальная колэктомия) или частично (гемиколэктомия) толстая кишка.
Об операции стоит подумать, если:
— есть гипотония, требующая вазопрессоров
— признаки сепсиса
— печеночная и почечная недостаточность
— изменения психического статуса
— лейкоцитоз более 50000 ед/ мкл
— повышение уровня молочной кислоты

В заключение

Больше для размышления. Имеются ряд исследований, показывающих повышение риска клостридий-ассоциированных диарей у пациентов, применяющих для снижения кислотопродукции в желудке ингибиторов протонной помпы (например, омепразол).
Риск возникновения псевдомембранозного колита у таких пациентов повышается на 65%(Самсовнов А.А., Одинцова А.Н.). Чем лечат гастрит, ассоциированный с хеликобактер пилори? В терапию входят два антибиотика и блокаторы протонной помпы…