Местное лечение язвенного колита

Выступление профессора Шифрина О.С. в рамках II Международного Интернет Конгресса специалистов по внутренним болезням.

Профессор Шифрин О.С.: – Добрый день, дорогие коллеги. Я сделаю сегодня доклад на тему воспалительных заболеваний кишечника.

(00:13) Заставка: Препараты 5-аминосалициловой кислоты в лечении неспецифического язвенного колита.

Профессор Шифрин О.С.: – И посвящен он будет лечению язвенного колита: как оптимально использовать препараты 5-аминосалициловой кислоты в лечении этого тяжелого, непростого в диагностическом и в лечебном плане заболевания. Какие же цели преследует клиницист, берясь за сложное дело курации пациента с язвенным колитом? Прежде всего он должен достичь клинической ремиссии, но этого мало. Он должен стараться достичь клинической ремиссии без использования стероидных препаратов. Поддержание клинической ремиссии должно быть длительным. Очень важным залогом успеха длительного поддержания клинической ремиссии является достижение эндоскопической ремиссии, а в перспективе мы будем стремиться к достижению и гистологической ремиссии. Как известно, в лечении воспалительных заболеваний кишечника используется относительно небольшое количество препаратов. Есть тенденция, что ряд препаратов, которые ранее использовались в лечении только болезни Крона, сейчас с успехом применяется и при язвенном колите. Это относится и к азатиоприну, и к антицитокиновым препаратам, и к некоторым антибиотикам, которые также используются при токсических формах язвенного колита.

К лечению пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона существует два подхода: или мы назначаем последовательно препараты от наименее сильного эффекта и, соответственно, от наиболее слабых побочных эффектов, к более сильным препаратам, которые дают большее количество побочных эффектов. Такой подход представляется наиболее закономерным. Другой подход – когда уже на ранних этапах, и это особенно касается болезни Крона, назначаются антицитокиновые препараты. Это препараты, которые не меняют естественное течение заболевания, но в то же время грозят возникновением многих тяжелых побочных эффектов. Следует вспомнить, что препараты 5-аминосалициловой кислоты первой линии лечения язвенного колита обладают наибольшей степенью доказательности эффективности своего действия. Уже к 2000 году на основании большого количества контролированных рандомизированных исследований было показано, что эти препараты в эффективности своего действия подкреплены высшим уровнем доказательности – 1А.

Первым препаратом 5-аминосалициловой кислоты, который стал использоваться при язвенном колите, являлся «Сульфасалазин», состоящий из двух частей: из 5-аминосалициловой кислоты соединенной с сульфапиридином, который используется в качестве носителя 5-аминосалициловой кислоты под действием азоредуктаз, вырабатываемых бактериями толстой кишки, молекулы препарата распадаются на свои исходные части и проявляют фармакологическое действие. Я остановлюсь несколько позже на многочисленных побочных эффектах данного препарата. И к назначению «Сульфасалазина» сейчас в XXI веке следует относиться с большой осторожностью.

Итак, вспомним рекомендации Европейского общества по изучению колитов и болезни Крона в аспекте использования препаратов 5-аминосалициловой кислоты при язвенном колите. При распространенной форме колита, при тотальном колите, но с умеренной активностью, показано назначение в качестве базисной терапии обострений не менее 2 грамм месалазина в день. Это подкрепляется высоким уровнем доказательности 1А. И что очень важно, при тотальном колите также следует использовать местные топические препараты месалазина – это резко повышает эффективность лечения.

При левостороннем колите с умеренной активностью также показана комбинация перорального месалазина и препаратов местного действия. При этом достоверно повышается эффективность лечения с уровнем доказательности 1В. При проктите со слабой умеренной активностью возможно инициальное назначение суппозиториев с месалазином с высоким уровнем доказательности. Но при отсутствии эффекта данная местная терапия должна подкрепляться назначением и пероральных форм препарата. Поддерживающая терапия препаратами 5-аминосалициловой кислоты рекомендована всем пациентам, у которых нам удалось добиться клинической и эндоскопической ремиссии после применения в качестве терапии обострения препаратов 5-аминосалициловой кислоты.

Пероральная терапия составляет первую линию поддерживающей терапии и должна использоваться при тотальном колите обязательно с применением пероральных форм. При проктите или левостороннем колите возможно применение для поддержания ремиссии (не для индукции ремиссии) использование только местных форм месалазина. Если не удается достичь успешного поддержания ремиссии только местными формами, последние следует комбинировать с таблетками. И не нужно забывать минимальные дозы, которые необходимы для эффективного поддержания ремиссии. Они должны быть не менее 1 грамма. В то же время топические препараты месалазина, в частности суппозитории, должны назначаться не реже трех раз в неделю при дистальном колите. Безусловно, рекомендации – это рекомендации. И врач-клиницист, имеющий опыт лечения подобных больных, безусловно, может самостоятельно решать многие вопросы о назначении препарата. Гайдлайны ЕССО вовсе не требуют скрупулезного их соблюдения. Прежде всего, решает реальная клиническая картина.

Так, согласно опыту нашей клиники, очень важно рассматривать клинические особенности дебюта заболевания. Они тоже в какой-то мере предрасполагают к поддержанию ремиссии в дальнейшем тем или иным препаратом. Так при чисто диарейном варианте дебюта (не диарейно-гематохезийном) язвенного колита препараты 5-аминосалициловой кислоты также оказались наиболее показаны. Препараты 5-аминосалициловой кислоты важны еще в отношении профилактики развития колоректального рака, к сожалению, нередкого осложнения язвенного колита – это решающая линия профилактики колоректального рака. Скрининг, генетические исследования пока еще окончательно не разработаны. Поэтому придается особое значение длительному назначению препаратов 5-аминосалициловой кислоты, для того чтобы предупредить развитие колоректального рака у наших пациентов.

Первым препаратом 5-аминосалициловой кислоты был «Сульфасалазин». Он показал эффект, но он показал и высокую частоту различных побочных эффектов при его применении. Согласно нашим данным у 40% больных язвенным колитом, которые принимали «Сульфасалазин», возникали те или иные побочные эффекты. После «Сульфасалазина» были разработаны так называемые диазосоединения 5-аминосалициловой кислоты: «Олсалазин», в котором две молекулы 5-аминосалициловой кислоты соединены диазосвязью и «Балсалазид», в котором 5-аминосалициловой кислота соединена с остатком 4-амино-бензоил-аланина. Но, к сожалению, данные препараты показали примерно такую же частоту побочных эффектов, как и «Сульфасалазин».

Позже появились высвобождающие системы, в начале – преимущественно рН-зависимые. То есть высвобождение месалазина, заключенного в таблетке, зависело, прежде всего, от рН кишечного содержимого. Недостатком данной группы препаратов является то, что, поскольку вследствие воспаления стенки кишки меняется нормальные показатели кишечного рН, нередко данные препараты не работают. Положение изменилось после разработки препаратов месалазина, а именно микрогранул месалазина, покрытых этилцеллюлозной оболочкой, высвобождение которых зависит от времени нахождения субстанции в кишечнике.

Высвобождение препарата «Пентаса», который представляет данную форму, начинается уже в двенадцатиперстной кишке. То есть этот препарат хорош для лечения не только язвенного колита, но очень подходит для лечения болезни Крона. Препарат равномерно распределяется в тонкой и толстой кишке. Что очень важно – он не задерживается в желудке, что позволяет избежать резкого повышения концентрации в крови. Благодаря постепенному высвобождению, препарат достигает и дистальных отделов кишечника. И скорость высвобождения препарата остается постоянной в широких пределах рН внутрикишечного содержимого. То есть в этом плане препарат очень выигрышный. Распределение препарата многократно изучалось различными методами, в частности методом сцинтиграфии. И здесь показано, что месалазин высвобождается как в тонкой, так и в толстой кишке. И зона применения данного препарата – и болезнь Крона, и язвенный колит. Причем при этих заболеваниях применяются различные формы. При изучении распределения препарата мы отметили, что распределение «Пентаса» было очень равномерным и относилось как к начальным отделам тонкой кишки, начиная с двенадцатиперстной, так и к дистальным отделам толстой кишки.

Позвольте рассказать о случае из нашей клинической практики. В нашу клинику обратилась пациентка 35 лет с жалобами: жидкий стул с примесью слизи, иногда – крови, до 5-7 раз в день, метеоризм, слабость, похудание за год почти на 7 кг. Больна в течение двух лет. Молодой женщине довольно быстро был поставлен диагноз язвенного колита, к сожалению, это не всегда так. Как и при болезни Крона, мы имеем большие проблемы в стране с ранней постановкой данных заболеваний. Недавно в нашу клинику поступил пациент с болезнью Крона, которому диагноз не был поставлен в течение 24 лет его наблюдения при типичной клинической картине. То есть безусловно, мы должны глубже изучать клинику этих заболеваний.

Итак, у пациентки появилась гематохезия, диарея, и она стала худеть. Поставлен правильный диагноз – язвенный колит. Врачи пошли механически по пути увеличения дозы «Сульфасалазина». Вначале она принимала 2 грамма, потом стала принимать 3 грамма и, наконец, 4 – эффекта не было. У этой пациентки дело обошлось без побочных эффектов, к счастью. Но клинический эффект назначением «Сульфасалазина» достигнут не был. В нашей клинике поставили диагноз «неспецифический язвенный колит, тотальная форма, активность по Truelove I», и он был подтвержден. Мы широко применяем лучевые методы исследования для подтверждения диагноза, в частности, компьютерную томографию. Метод компьютерной колонографии позволяет уточнить поражение, на каком этапе поражена кишка, выраженность поражения, толщину кишечной стенки, оценить клетчатку, примыкающую к кишечнику, наличие лимфоузлов и так далее.

Мы назначили пациентке «Пентасу» – 3 г/сут. Как известно, данный препарат можно применять один раз в день – это повышает комплаенс пациента. Естественно, принимать лекарства человеку легче однократно, чем три раза в день. И, соответственно, пациенты с большей охотой будут выполнять рекомендации врача. Согласно совершенным рекомендациям ECCO, терапию пероральным препаратом – таблетками «Пентасы», необходимо было дополнить новой формой «Пентасы», которая предложена сейчас, и которая уже есть в нашем распоряжении – суппозиториями, свечами «Пентасы», которые содержат 1 грамм месалазина. Свечи «Пентасы» могут использоваться однократно, а не два раза в день, как ранее предлагалось их использовать. И с применением местной и пероральной терапии нам довольно быстро удалось достичь улучшения клинической картины.

Но я уже говорил, что нашей целью является достижение не только клинической ремиссии, а достижение и эндоскопической ремиссии. Для оценки динамики состояния в этом плане мы используем клинико-эндоскопический индекс Мейо, который объединяет как клинические показатели, так и эндоскопические показатели. После лечения таблетками и суппозиториями «Пентасы» у пациентки нормализовалась частота стула, исчезли ректальные кровотечения, гематохезия и полностью нормализовалась эндоскопическая картина.

Что мы имеем в итоге: активность заболевания 0 баллов, мы достигли клинико-эндоскопической ремиссии. Нам следует прекратить терапию? Нет. И согласно нашему опыту и рекомендациям ЕССО, рекомендациям Американской гастроэнтерологической ассоциации поддерживающую терапию следует продолжать, но дозу препарата можно уменьшить. Таблетки «Пентасы» мы постепенно уменьшили с 3 грамм приема препарата в сутки до 1 грамма. Суппозитории «Пентасы» мы предложили пациентке использовать с кратностью три раза в неделю. Какой можно сделать вывод? Препараты 5-аминосалициловой кислоты остаются первой линией лечения неспецифического язвенного колита. К счастью, в распоряжении врачей появляются новые все более эффективные препараты, содержащие месалазин.

(17:25) Заставка.

Профессор Шифрин О.С.: – Поступило несколько вопросов: «Какой грозный побочный эффект от применения месалазина?»

Надо сказать, что это довольно безопасный препарат. Если сравнивать его с препаратами иных групп – это, пожалуй, самый безопасный препарат. Он может давать цефалгию, может давать абдоминалгию, может давать расстройство стула. Иногда он вызывает такие панкреотоксические реакции, но это бывает нечасто. И я повторяю, этот препарат наиболее безопасен среди всех иных препаратах, применяемых при лечении воспалительных заболеваний кишечника.

Вопрос: «Нужно ли принимать пробиотики при терапии язвенного колита?»

Это спорный вопрос, который обсуждается. Считается, что штамм Escherichia coli 1917 обладает определенным эффектом, и он даже включен в рекомендации. Но тем не менее обсуждается вопрос об использовании других штаммов микроорганизмов. В частности, при болезни Крона – Saccharomyces boulardii и так далее. Этот вопрос требует дальнейшей разработки, но сам по себе очень интересный.

Язвенный колит (другое название – неспецифический язвенный колит, НЯК) – аутоиммунное заболевание, которое проявляется хроническим гнойно-геморрагическим воспалением стенок толстого кишечника. Чаще болеют люди от 20 до 40 лет, как мужчины, так и женщины. В мире частота патологии варьируется от 50 до 230 человек на 100000 населения[1]. Возможно, такой разброс заболеваемости вызван не объективными причинами, а различными подходами к диагностике. Болезнь отличается разнообразием проявлений, и зачастую от первых симптомов до установления окончательного диагноза проходит несколько лет. Позднее обнаружение и неадекватное лечение приводят к развитию осложнений и способствуют увеличению смертности (в России – 17 случаев на миллион населения, в Европе – 6 случаев[2]).

Причины язвенного колита

Врачи до сих пор не до конца понимают механизм развития язвенного колита. Известно, что основная проблема – аутоиммунная реакция. По какой-то причине иммунитет начинает воспринимать ткани толстой кишки как чужеродные и пытается их уничтожить. Предположительно, первопричиной являются генетические изменения, провоцирующие чрезмерную иммунную реакцию на бактериальные антигены.

Бактериальных клеток в толстом кишечнике в 10 раз больше, чем клеток во всем человеческом организме, и с какого-то момента иммунная реакция переносится с них на компоненты кишечной стенки. Подобный механизм – сходство антигена бактерии и некоторых тканей организма, «сбивающее» с толку иммунитет – лежит в основе ревматизма и гломерулонефрита.

Катализатора подобных реакций пока не выявлено. Можно говорить лишь о предрасполагающих факторах:

• наследственность: у кровных родственников пациентов с язвенным колитом вероятность заболеть в 15 раз выше, чем у «среднестатистического» человека[3];
• стресс;
• кишечная инфекция;
• острая вирусная инфекция (не обязательно энтеровирусная);
• гиповитаминоз D;
• дефицит пищевых волокон и избыток животного белка в питании.

Классификация язвенных колитов

По расположению воспаления наибольшей активности язвенный колит делится на:

• дистальный (проктит, проктосигмоидит) – воспалены самые дальние участки кишечника: прямая и сигмовидная кишка;
• левосторонний – как следует из названия, воспалены левые отделы толстого кишечника вплоть до середины поперечной ободочной. Это уже упомянутые прямая и сигмовидная плюс нисходящая ободочная и частично поперечная ободочная кишка;
• тотальный – воспаление поражает толстый кишечник на всем протяжении.

По тяжести текущего обострения (атаки) язвенный колит может быть:

• легким;
• средней тяжести;
• тяжелым.

По характеру заболевания:

• острый – диагностирован впервые, первые симптомы появились менее полугода назад;
• хронический непрерывный: обострения следуют практически без перерыва, длительность ремиссии менее 6 месяцев;
• хронический рецидивирующий: обострения сменяются ремиссиями продолжительностью более полугода.

Симптомы язвенного колита

Как говорилось выше, симптомы язвенного колита крайне разнообразны и зачастую на первый взгляд не имеют никакого отношения к кишечнику. Именно поэтому нередки диагностические ошибки и неправильное лечение.

Синдром нарушения стула:

• диарея – в тяжелых случаях до 20 раз в сутки;
• примесь слизи, гноя, крови в водянистом кале;
• тенезмы – ложные болезненные позывы к дефекации;
• «ректальный плевок» – выделение небольшого количества кровянистой слизи после позыва.

Чем обширнее поражения, тем тяжелее диарея. При дистальном колите (поражение только прямой и сигмовидной кишки) поносы могут чередоваться с запорами, вызванными спазмом вышележащих отделов кишечника. 

Болевой синдром: ноющие, схваткообразные болислева и внизу живота, реже – в районе пупка. Появляются через 30-90 минут после еды, достигают максимальной интенсивности непосредственно перед дефекацией, после чего ослабевают. По мере того, как патология прогрессирует, связь между болью и приемом пищи стирается.

Геморрагический синдром. Воспаленные участки кишечника кровоточат, что постепенно приводит к развитию анемии.

Внекишечные проявления язвенного колита есть почти у половины пациентов[4]. Именно они создают разнообразие симптоматики и условия для диагностических ошибок.

Аутоиммунные системные проявления вызваны вовлечением в аутоиммунную реакцию других органов:

• артропатии (боли и воспаления в суставах);
• поражение кожи (гангренозная пиодермия, узловатая эритема);
• афтозный стоматит (язвочки на слизистой рта);
• воспаление склеры, радужной оболочки глаз (увеит, ирит, иридоциклит, эписклерит);

Системные проявления, вызванные метаболическими нарушениями, появляются на фоне длительного воспаления и связанных с ним изменений в организме:

• холелитиаз (камни в желчном пузыре);
• стеатоз печени, стеатогепатит;
• тромбоз периферических вен;
• тромбоэмболия легочной артерии.

Нередко пациент меняет одного узкого специалиста за другим с жалобами на внекишечные проявления прежде, чем попадает к гастроэнтерологу, который и собирает «пазл». К тому же внекишечные проявления могут начаться раньше кишечных симптомов.

Осложнения язвенного колита

Кишечное кровотечение. «Подкравливает» язвенный колит постоянно, но при повреждении крупного сосуда кровотечение становится опасным для жизни. Пациент жалуется на резкую слабость, сердцебиение, покрывается холодным потом. Резко падает АД. В тяжелых случаях возможна спутанность сознания, шок.

Токсическая дилатация толстой кишки – паралич толстого кишечника с повышением давления внутри него. Внезапно повышается температура, опасно снижается АД, пациент жалуется на резкую слабость. Токсическая дилатация опасна перфорацией и перитонитом. Смертность при этом осложнении достигает 50%[5].

При малейшем подозрении на возможное осложнение язвенного колита нужно немедленно обратиться к врачу для госпитализации в хирургический стационар.

Диагностика язвенного колита

Основной метод диагностики – колоноскопия, во время которой врач проводит биопсию (забор образцов тканей кишечника для изучения под микроскопом).

В качестве дополнительного обследования могут назначить ирригоскопию, магнитно-резонансную или компьютерную томографию с контрастированием.

Чтобы уточнить общее состояние организма, назначают общий и биохимический анализы крови, анализ кала и другие исследования, в зависимости от жалоб конкретного пациента.

Лечение язвенного колита

В периоды обострений рекомендуется диетический стол №4. По мере стихания симптомов рацион расширяют, ориентируясь на переносимость тех или иных продуктов.

Для уменьшения активности воспалительного процесса рекомендуют месалазин в виде ректальных суппозиториев, ректальной пены или таблеток – в зависимости от тяжести и распространенности процесса.

Чтобы улучшить регенерацию слизистой оболочки, назначают гастропротекторы на основе ребамипида. Они уменьшают активность воспаления, снижают проницаемость эпителиального барьера и способствуют скорейшему восстановлению нормальной структуры и функции кишечной стенки.

Кроме того, чтобы купировать воспаление, могут рекомендовать глюкокортикостероиды (будесонид, преднизолон), препараты, подавляющие иммунитет (азатиоприн), моноклональные антитела (инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб или ведолизумаб).

Схемы применения и дозы определяет врач, но нужно настраиваться на длительный курс поддерживающей терапии – преждевременное прекращение лечения способствует рецидиву.

При неэффективности консервативной терапии и появлении осложнений необходима операция – удаление пораженного участка толстой кишки.

Прогноз и профилактика язвенного колита

При легком течении заболевания и адекватной терапии прогноз благоприятен. Возможна многолетняя ремиссия.

Угрозу несут осложнения, возникшие на фоне тяжелого обострения. Риск его в течение жизни составляет 15%[6]. Еще одна причина возможного неблагоприятного исхода – малигнизация процесса. Вероятность злокачественного перерождения тканей кишечника увеличивается вместе со «стажем» заболевания. Поэтому нужно регулярно проходить процедуру колоноскопии (минимум раз в год).

Так как причины болезни до конца не выяснены, специфической профилактики не существует.