Подходы к лечению колитов

Современный подход к лечению больных язвенным колитом (обзор литературы)

Ключевые слова: язвенный колит, современное лечение, аминосалицилаты, стероиды

Язвенный колит (ЯК) – хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся диффузным эрозивно-язвенным поражением слизистой оболочки толстой кишки. В 95% случаев в процесс вовлечена прямая кишка, однако, воспаление может распространяться и поражать проксимальные отделы. Главный клинический симптом – это кровавая диарея, часто с тенезмами. ЯК протекает с обострениями и ремиссиями. Обострения могут появляться спонтанно или в ответ на изменение лечения, диетические погрешности, интеркурентные заболевания. 

Рекомендации по диагностике

Пациентам с кровавой диареей и тенезмами следует проводить сигмоидоскопию с биопсией, исследование кала с целью подтвердить наличие колита и исключить инфекционную этиологию. Характерная эндоскопическая и гистологическая картина с исключением инфекционного генеза могут предполагать диагноз ЯК. 

Инфекционная этиология колита может создать клиническую картину, неразличимую от картины ЯК, поэтому у пациентов следует проводить предварительные копрологические, микробиологические и серологические тесты на выявление бактериального, амебного или лямблезного поражения. Также пациентам, которые в последнее время получали антибиотики, следует провести исследование стула на наличие Clostridium difficile, хотя антибиотик-ассо-циированная диарея может присутствовать и без наличия токсина C. difficile. Эндоскопическое исследование позволяет определить распространенность воспаления. Воспаление может быть дистальным, то есть ограничиваться селезеночным изгибом, или распространенным, то есть переходить за пределы селезеночного изгиба.

Проктосигмоидоскопия или колоноскопия могут выявить изменения слизистой, характерные для ЯК, такие как изменение или отсутствие типичного сосудистого рисунка, контактная кровоточивость, псевдополипы, грануляции, рыхлость и изъязвления. Эти изменения обычно присутствуют в прямой кишке и могут распространяться проксимальнее, поражая всю кишку. 

Контрастная рентгенография также может помочь в диф. диагностике ЯК.

Подход к ведению больных с ЯК

Целью лечения является достижение и поддержание ремиссии для повышения качества жизни. 

Подход к лечению определяют анатомическая распространенность и тяжесть патологического процесса. 

По тяжести течение бывает легким, среднетяжелым и тяжелым. Тяжесть течения определ-яется следующими показателями: частота кровавого стула, пульс, температура тела, уровень гемоглобина в крови и СОЭ( по Truelove and Witts).

Таблица

Однако для диагностирования тяжелой формы ЯК достаточна частота стула выше 6 раз в день и один из вышеперечисленных показателей.

Ведение больных с легкой и среднетяжелой формой дистального ЯК.

Пациенты с дистальным колитом должны получать оральные аминосалицилаты в комбинации с местными аминосалицилатами. Многочисленными рандомизированными исследованиями доказано, что комбинация салицилатов более эффективна, чем каждый из них в отдельности.

Терапия сульфасалазином, месалазином или балсалазидом имеет важное значение в достижении ремиссии. Эффективная доза сульфасалазина колеблется в среднем от 4 до 6 г в день в виде четырех доз препарата. Для месалазина 2 – 4.8 г на три приема. Для балсалазида 6.75 г в три приема. Эти препараты обычно действуют в течение 2 -4 недель и бывают эффективны у 40-80 % больных. Непереносимость сульфапиридиновой части сульфасалазина довольно часта и проявляется тошнотой, диспепсией, анорексией и головными болями. Более редкими побочными эффектами являются аллергические реакции, панкреатит, гепатит, угнетение деятельности костного мозга, интерстициальный нефрит, гемолитическая анемия. Около 80% пациентов, интолерантных к сульфасалазину, нормально переносят препараты чистой 5-АСК- месалазин и балсалазид. Однако многие из вышеупомянутых аллергических реакций могут наблюдаться и при приеме новых аминосалицилатов.

Суппозитории месалазина в дозе 500 мг 2 раза в день эффективны как для лечения, так и поддержания ремиссии проктита. А микроклизмы в дозе 1-4 г в день эффективны для лечения дистального колита вплоть до селезеночного изгиба.

Местные кортикостероиды, такие как клизмы 100 мг гидрокортизона или 10% гидрокортизоновая пена эффективны для лечения острого дистального колита, но не для поддержания ремиссии. Исследованиями было показано, что клизмы 4г месалазина более эффективны для достижения ремиссии, чем клизмы с кортикостероидами. Для достижения ремиссии при левостороннем колите 1г клизмы месалазина так же эффективны, как 4г. 

Преимуществами местной терапии являются быстрый эффект и меньшее количество приемов в день. Выбор формы препарата зависит от распространенности процесса. Суппозитории достигают 10см, гидрокортизоновая пена – 15-20 см, а клизмы до селезеночного изгиба. 

Рекомендации для поддержания ремиссии при дистальном колите

Суппозитории месалазина эффективны для поддержания ремиссии проктита, а клизмы месалазина эффективны для поддержания ремиссии дистального колита, даже если назначаются 1 раз в три дня. Топические кортикостероиды, в том числе будесонид, не обеспечивают эффекта поддержания ремиссии.

Суппозитории месалазина в дозе 500 мг дважды в день эффективны в поддержании ремиссии. При этом замечена видимая дозазависимость. Так, только у 10% больных, получавших 500мг месалазина дважды в день, был замечен рецидив в течение года, по сравнению с частотой рецидива – 36% у пациентов, получавших месалазин один раз в день.

Клизмы месалазина в дозе 2-4 г обеспечивают ремиссию в 78% случаев при ежедневном назначении, 72% при назначении через день и 65% при назначении раз в три дня.

Сульфазалазин в дозе 2 г/д, олсалазин 1 г/д и балсалазид 3-6 г/д также эффективны для поддерживающей терапии при дистальном колите. Комбинация приема месалазина 1.6 г/д и клизмы месалазина 4г дважды в неделю более эффективны, чем месалазин, принимаемый только per os.

Рекомендации для лечения легкого и среднетяжелого активного распространенного колита.

Пациенты со среднетяжелым и легким распространенным колитом должны получать сульфасалазин 4-6 г/д или как альтернативу препараты чистого 5-АСК 4.8 г/д.

Стероиды должны оставаться в резерве для больных, рефрактерных к салицилатам, или для пациентов, срочно требующих улучшения состояния. 

У 80% больных, получающих сульфасалазин 4-6 г/д в течение 4 недель ,наблюдалась полная клиническая ремиссия или значительное улучшение состояния, и в половине случаев наблюдалась эндоскопическая ремиссия. Однако увеличение дозы приводит к возрастанию количества побочных эффектов. Если высокие дозы сульфасалазина не переносятся хорошо, назначаются препараты чистой 5-АСК с ежедневной дозой 2-4.8г.

Как и в случае сульфасалазина, новые аминосалицилаты имеют дозазависимый эффект и неэффективны в дозе ниже 2 г/д. 

Отсутствие ответа на лечение аминосалицилатами в течение 2 недель является показанием для применения стероидов. Преднизолон демонстрирует дозазависимый эффект между 20-60 мг/д. 60 мг/д дает определенно больший эффект по сравнению с 40 мг/д, но с увеличением побочных эффектов. Нет конкретных протоколов для доз стероидов, но многие авторы советуют начинать лечение с дозы 40-60 мг/д до наступления клинического улучшения, потом снижая дозу преднизолона по 5-10 мг/ нед. до достижения дозы 20 мг/д. Доказано, что комбинация оральных и местных стероидов более эффективна, чем только оральные стероиды. 

Побочные эффекты от действия стероидов могут проявляться как кушингоидный синдром, эмоциональные и психические расстройства, вторичные инфекции, глаукома, катаракта, повреждения слизистой желудка и кишечника, кожные стрии, долгое заживление ран и метаболические изменения костей. Последние могут проявляться остеопенией и остеопорозом или даже переломами костей и спонтанным остеонекрозом. Метаболические нарушения включают гипергликемию, задержку соли и жидкости, гипокалиемию, метаболический алкалоз, гиперлипидемию и ускоренный атерогенез. 

Для предотвращения остеопороза пациентам ,получающим стероиды более 2 месяцев в дозе более 5 мг/д, следует периодически проводить денситометрию костной ткани.

6-меркаптопурин (6-МП) или азатиоприн эффективны для больных, не отвечающих на лечение преднизолоном, но состояние которых не требует внутривенной терапии. Токсические эффекты тиопуринов включают супрессию костного мозга, лейкопению, которая является дозазависимой. Гепатотоксичность проявляется у 2% больных. Аллергические реакции бывают у 2-5% пациентов в виде сыпи, лихорадки, миалгии и артралгии. Панкреатит бывает в 2% случаев. Долговременное применение не ассоциируется с повышением риска неоплазии. 

Рекомендации для поддержания ремиссии при распространенном легком и среднетяжелом колите 

Аминосалицилаты эффективны для предупреждения рецидива. Как правило, больные не должны постоянно получать стероиды. Сульфасалазин предупреждает возникновение рецидива в дозе 2-4г/д. Хотя прием препарата по 4г/д более эффективно предупреждает развитие рецидива, четверть больных не переносят эту дозу, из-за развития побочных эффектов. Все новые препараты 5-АСК являются рецидив — предупреждающими и хорошо переносятся в дозах более 4 г/д, следовательно, имеют преимущество над сульфасалазином. С другой стороны, стоимость сульфасалазина на много меньше. Этот факт играет определенную роль при долговременном применении препарата. Некоторые авторы придерживаются мнения, что поддерживающую терапию можно прекратить, когда речь идет о легком течении болезни или при наличии легко контролируемых рецидивов. 

Азатиоприн и 6-МП также могут быть использованы для поддерживающей терапии у пациентов со стероидозависимостью или у тех больных, которым аминосалицилаты не обеспе-чивают адекватную ремиссию. 30 лет наблюдения больных, получающих иммуномодуляторы (азатиоприн и 6-МП) показали, что азатиоприн переносится лучше и не повышает риска канцерогенеза и смертности.

Рекомендации для лечения больных с тяжелым течением колита

Пациенты с тяжелым колитом, рефрактерные к максимальным дозам преднизолона, аминосалицилатов и их местных аналогов должны быть госпитализированы для получения курса внутривенных стероидов. Неудача 7-10 – дневной в/в терапии стероидами является показанием для колэктомии.

Дневная доза стероидов – 300 мг гидрокортизона или 60 мг метилпреднизолона в/в для пациентов, прежде получавших стероиды. Нет смысла в лечении большими дозами стероидов, так как возрастает риск возникновения побочных эффектов. Клинические исследования показали, что нет разницы, вводятся ли стероиды капельно или болюсом. 

Пациентам с ухудшающимся состоянием, несмотря на максимальные дозы медикаментов, рекомендованы антибиотики широкого спектра. 

В последнее время проводятся исследования по применению препарата инфликсимаб при лечении ЯК. Инфликсимаб представляет собой моноклональные антитела к ФНО- альфа. Инфликсимаб применяется при лечении болезни Крона, ревматоидного артрита, псориаза. Инфликсимаб используют при стероидрезистентных формах ЯК. Оптимальной дозой является 5 мг/кг внутривенно. Препарат эффективен по сравнению с плацебо для достижения ремиссии. Однако исследования по долгосрочным эффектам инфликсимаба отсутствуют. 

Контролируемые исследования не подтвердили успеха назначения аминосалицилатов при тяжелом течении ЯК, однако многие врачи часто назначают их в случае хорошей переносимости. Безуспешность медикаментозной терапии при тяжелом ЯК составляет около 40%, и эти больные должны быть под наблюдением опытного хирурга.

Пациентам с признаками интоксикации или мегаколона следует избегать назначений антихолинергических или наркотических препаратов, так как это может усугубить кишечную атонию и дилатацию.

Исследования показали, что 82% больных со стероид-рефрактерным тяжелым колитом, получавшие в/в циклоспорин в дозе 4 мг/кг в день, добились улучшения состояния и смогли избежать колэктомию в острой стадии.

Ретроспективные исследования показали, что добавление азатиоприна или 6-МП к лечению циклоспорином улучшает долгосрочные результаты лечения, однако не были найдены оптимальная доза и время назначения азатиоприна и 6-МП. Так 76% больным, получавшим 6-МП, удалось избежать колэктомии в течение 3.6 лет против 23%, не получавших 6-МП.

Во время применения циклоспорина часто возникают побочные эффекты, такие как нефротоксичность, инфекции, парестезии, гипертензия, гипертрихоз, головные боли, гиперка-лиемия, нарушения деятельности печени и т.д. На основании немногочисленных исследований было доказано, что циклоспорин не увеличивает процент послеоперационных осложнений у пациентов, перенесших проктколэктомию, в то время как применение до операции кортикостероидов повышает риск послеоперационных инфекций.

Показания к оперативному лечению

Абсолютными показаниями к хирургическому лечению являюся непрекращающееся кровотечение, перфорация кишки и малигнизация. Другими показаниями являются тяжелый колит с токсической дилатацией или без нее, не отвечающий на максимальную медикаментозную терапию.

Если состояние пациента позволяет, тотальная проктколэктомия является самой надежной операцией при ЯК, так как исследования показали, что при субтотальной проктколэктомии у 12% пациентов возникало повторное изъязвление и кровотечение из оставшегося отдела прямой кишки. 

Перфорация кишки возникает у 2-3% госпитализированных пациентов и является самым грозным осложнением ЯК. Перфорация может возникать и без токсической дилатации. Операцией выбора является субтотальная колэктомия или операция Гартмана.

Редко оперативное вмешательство необходимо для предотвращения проявлений болезни, таких как прогрессирующая гангренозная пиодермия, когда активность пиодермии параллельна активности колита.

Какими бы ни были показания к операции, больной должен быть информирован о вариантах операции (тотальная проктколэктомия с постоянной илеостомой или илеоанальный анастомоз).

Язвенный колит является актуальной проблемой в современной медицине. Продолжаются поиски новых препаратов с целью повысить качество жизни больных ЯК.

Литература

1. American Gastroenterology Association. The burden of gastrointestinal disease. Ch., 4. Intestinal diseases, 2001.
2. Munkholm P., Loftus E.V., Reinacher — Schick A. et al. Prevention of colorectal cancer in inflammatory bowel disease: value of screening and 5-aminosalicylates. Digastion, 2006.
3. Van StaaT.P., Card T., Logan R.F., Leufkens H.G., et al. 5-aminosalicylate use and colorectal cancer risk in inflammatory bowel disease: a large epidemiological study. Gut, 2005.
4. Turner D., Walsh C., Steinhart A.H., Griffiths A.M. Response to corticosteroids in severe ulcerative colitis: a systemic review of the literature and a meta-regression. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2007.
5. Han S.W., McColl E., Barton J.R. et al. Predictors of quality of life in ulcerative colitis: the importance of symptoms and illness representations. Inflamm. Bowel Dis., 2005.
6. Danese S., Semeraro S., Papa A. et al. Extraintestinal manifestations in inflammatory bowel disease. World. J. Gastroenterol., 2005.
7. Trost L.B., McDonnel J.K. Important cutaneous manifestations in inflammatory bowel disease. Postgrad Med. J., 2005.
8. Tremaine W.J., Sandborn W.J., Loftus E.V., et al. A Prospective cohort study of practice guidelines for inflammatory bowel disease. Am. J. Gastroenterol. 2001.
9. Meyers S., Janowitz H.D. The natural history of ulcerative colitis. An analysis of placebo response. Am. J. Gastroenterol.
10. Kornbluth A., Salomon P., Sacks H.S., et al. Meta- analysis of the effectiveness of current drug therapy of ulcerative colitis. J. Clin. Gastroenterol., 1993.
11. Chutkan R.K., Waye J.D. Endoscopy in inflammatory bowel disease. In: Kirsner JD, ed. Inflammatory bowel disease. Philadelfia: W.B. Saunders Company 2000.
12. Jenkins D., Balsitis M., Gallivan S., et al. Guidelines for the initial biopsy diagnosis of suspected chronic idiopathic inflammatory bowel disease. The Brithish Society of Gastroenterology Initiative. J. Clin. Pathol., 1997.
13. Sandborn W.J., Loftus E.V., Colombel J.F., et al. Evaluation of serologic disease markers in a population-based cohort of patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2001.
14. Legnani P., Kornbluth A. Difficult differential diagnoses in IBD: Ileitis and indeterminate colitis. Semin Gastrointest Dis 2001.
15. Hanauer S. Inflammatory bowel disease. N. Engl. J. Med., 1996.
16. Cohen R.D., Woseth D.M., Thisted R.A., et al. A meta-analysis an overview of the literature on treatment options for left-sided ulcerative colitis and ulcerative proctitis. Am. J. Gastoenterol., 2000.
17. Stein R.B., Hanauer S.B. Medical therapy for inflammatory Disease. Gastroenterol Clin North Am 1999.
18. Sninsky C.A., Cort D.H., Shanahan F., et al. Oral mesalamine for mildly to moderately active ulcerarive colitis. A multi-center study. Ann. Int. Med., 1991.
19. Levine D.S., Riff D.S., Pruitt R., et al. A randomized, double-blind, dose response coparison of balsalazide and mesalamine in the treatment of active, mild to moderate ulcerative colitis. Am. J. Gastroenterol., 2002.
20. Hanauer S.B., Kane S. The pharmacology of antiinflammatory drugs ininflammatory bowel disease. In: Kirsner S, ed. Inflammatory bowel disease, Philadelphia: Saunders Publishing, 2000.
21. Giaffer M.H., O’Brien C.J., Holdsworth C.D. Clinical tolerance to three 5-aminosalicylic acid releasing preparations in patients with inflammatory bowel disease intolerant or allergic to sulfasalazine. Aliment Pharmacol Ther 1992.
22. Campieri M., Defranchis R., Bianchi G., et al. Mesalazine suppositories in the treatment of ulcerative proctitis or distal proctosigmoiditis. Scand. J. Gastroenterol., 1990.
23. Hanauer S.B., US Pentasa enema study group. Dose-ranging study of mesalamine enemas in the treatment of acute ulcerative proctosigmoiditis: Results of a multiventer placebo-controlled trial. Inflamm Bowel Dis 1998.
24. Marshall J.K., Irvine E.J. Rectal aminosalicilate therapy for distal ulcerative colitis: A meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther 1995.
25. Sutherland L.R. Topical treatment of ulcerative colitis. Med Clin North Am 1990.
26. Marshall J.K., Irvine E.J. Rectal corticosteroids versus alternative treatments in ulcerative colitis: A meta-analysis. Gut 1997.
27. Farthing J.J., Rutland J.D., Clar J.L. Retrograde spread of hydrocortisone-containing foam given intrarectally in ulcerative colitis. Br. Med. J.
28. Chapman N.J. Distribution of mesalamine enemas in patients with active distal ulverative colitis. Mayo Clin Proc 1992.
29. Safdi M., DeMicco M., Sninsky C., et al. A double-blind comparison of oral versus rectal mesalamine versus combination therapy in the treatmentof distal ulcerative colitis. Am. J. Gastroenterol 1997.
30. D’Albasio G., Paoluzi P., Campieri M., et al. Maintenance treatment of ulcerative proctitis with mesalamine suppositories: A double-blind placebo-controlled trial. Am. J. Gastroenterol., 1998.
31. Bernstein C.N. Neoplastic and other complications of inflammatory bowel disease. Curr Gastro-enterol Rep 2000.
32. Kirk A.P., Lennard-Jones J.E. Controlled trial of azathioprine in chronic ulcerative colitis. Br Med. J., 1982.
33. Liang L.C., Runin P.H., Bodian G., et al. 6-Mercaptopurine is an effective steroid-sparing agent in the treatment of refractory ulcerative colitis. Gastroenterology 1992.
34. Sandborn W.J. Rational dosing of azathioprine and 6-Mercaptopurine. Gut 2001.
35. Hanauer S., for the Mesalamine Study Group. An oral preparation of mesalamine as long-term maintenance therapy for ulcerative colitis. A randomized, placebo-controlled trial. Ann. Intern. Med., 1996.
36. Sachar D.B. Maintenance therapy in ulcerative colitis and Crohn’s disease. J. Clin. Gastroenterol., 1995.
37. Rosenberg W., Ireland A., Jewell D. High-dose methylprednisolone in the treatment of active ulcerative colitis. J. Clin. Gastroenterol., 1990.