Применение флуконазола при кандидозе полости рта

Кандидоз ротовой полости является достаточно распространённой клинической формой грибковой инфекции у детей младшего возраста и новорожденных и встречается у 1-37% детей. В течение нескольких десятилетий суспензия нистатина была единственным препаратом для лечения данного заболевания. Однако, ранее имевшие место сообщения о высокой (более 90%) эффективности суспензии нистатина при лечении кандидоза полости рта не находят подтверждения в современных исследованиях и в клинической практике в целом. Суспензия флуконазола превосходит суспензию нистатина по клинической и микробиологической эффективности в 3,5 и 13 раз соответственно, и может рассматриваться в качестве препарата выбора при данном заболевании. Флуконазол является противогрибковым препаратом группы триазолов. При применении флуконазола сроки лечения кандидоза сокращаются до 3-5 дней.

Рог-Кустова И.Н., Савина Т.Н. МБУЗ ГКБ №6 им.Н.С. Карповича (ГКБСМП), г.Красноярск.

Микроорганизмы, обитающие в полости рта, так же, как и в других отделах организма, находятся в сложных экологических взаимоотношениях. Под влиянием разнообразных факторов состав аутофлоры человека может изменяться, что  приводит к развитию дисбактериоза. Необходим экологический подход к изучению микробных ассоциаций, так как в естественных условиях в биосубстратах больного обнаруживается не чистая культура возбудителя, а сочетание разных микроорганизмов, в том числе условно-патогенных и сапрофитов.

Дрожжеподобные грибы Candida широко распространены в окружающей среде, большинство из них сапрофиты. В настоящее время известно более 150 видов грибов рода Candida. Жизнеспособные клетки обнаруживаются в почве, питьевой воде, пищевых продуктах и легко  попадают на кожу, слизистые оболочки полости рта, кишечника, гениталий и дыхательных путей. За последние 15-20 лет  выявляемость грибов рода Candida на слизистых оболочках полости рта и зева выросла в 10 раз.

В настоящее время кандидоз рассматривается, как вариант проявления дисбактериоза полости рта и встречается довольно часто в клинической практике. По сложности лечения все кандидозы представляют собой актуальную проблему современной медицины.

Кандидоз полости рта (кандидозный стоматит «молочница», кандидозный хейлит), код по МКБ-10: В 37.0 – заболевание, вызываемое патогенным воздействием дрожжеподобных грибов рода Candida. Чаще всего возбудителями кандидоза являются Candida albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. glabrata и C. krusei. Значительно реже выявляют C. lusitaniae, C. guilliermondii и C. rugosa.  При колонизации организма Candida spp. имеет место адгезия клеток  гриба к эпителию слизистых оболочек. В исследованиях Томшиковой и Заградник (1990) показано, что интенсивность адгезии коррелируют с интенсивностью образования грибами трех ферментов: коагулазы, каталазы и казеиназы. На основании этого авторы считают, что наличие этих ферментов может служить критерием патогенности Candida spp.

Важными факторами агрессии, обеспечивающими адгезию возбудителя к эпителию слизистых оболочек, признают и другие ферменты гриба. Так, в мембранах и клеточной стенке Candida содержатся фосфолипазы, часть которых секретируется за пределы клетки. По одним литературным данным, фосфолипазная активность присуща только С. albicans, по другим — она резко усилена у этого вида по сравнению с другими. Адгезивной  активностью обладает кислотоустойчивая часть фосфоманнопротеинового комплекса клеточной стенки C. albicans, а также интегрин-подобный протеин этого же гриба.

Различают инвазивную и неинвазивную формы кандидоза:

— При инвазионном кандидозе на первом этапе микромицеты «прилипают к клеткам слизистой оболочки». Проникновение грибов чаще наблюдается в полости рта, пищевода, реже – в желудке и кишечнике. Затем грибы внедряются в слизистую оболочку и ткани. Цитопения (пониженное содержание форменных элементов в крови) позволяет грибам достигать стенки сосудов, разрушать ее и циркулировать в сосудистом русле. Этот этап называют кандидемией, которая приводит к образованию очагов инвазивного кандидоза в органах (печень, селезенка, легкие).

— Неинвазионный кандидоз происходит за счет интенсивного размножения Candida в просвете кишечника. Всасывание в кишечнике эндотоксинов и продуктов метаболизма гриба вызывает интоксикацию и иммунопатологические сдвиги. В просвете кишечника интенсивный рост микромицетов способствует снижению нормальной микрофлоры кишечника.

Для подтверждения клинического диагноза в первую очередь проводится микроскопическое исследование соскобов с пораженных участков слизистой полости рта. Материал для исследования берется  натощак до чистки зубов  и полоскания рта или, по крайней мере, через 3-4 ч после приема пищи или полоскания. При исследовании отпечатков обработанных гидроксидом калия или окрашенных по Грамму, либо Шифф-йодной кислотой (ШИК-реакция), выявляются почкующиеся клетки дрожжевых грибов и нити псевдомицелия.

Для уточнения диагноза и вида гриба производится культуральное исследование с посевом на питательные среды, обязательно с учетом числа колоний, выросших от определенного количества материала. В отдельных, затруднительных для диагностики случаях, особенно при хроническом гиперпластическом кандидозе, исследуется биопсийный материал.

Целью данного исследования являлось наблюдение эффективности применения препарата Флуконазол при кандидозе полости рта на фоне антибиотикотерапии в госпитальных условиях у пациентов специализированных отделений ГКБ №6.

Материалы и методы. Распространенность поверхностного кандидоза (поражение слизистых оболочек, кожи, ногтей) в последние годы значительно увеличилась в связи с пандемией ВИЧ-инфекции и широким применением антибиотиков широкого спектра действия, глюкокортикостероидов и иммуносупрессоров. Флуконазол (группа азолов) считается препаратом выбора в системной терапии кандидоза полости рта, проявляет активность преимущественно в отношении Candida spp. Его назначают по 50-100 мг/сут в зависимости от тяжести течения заболевания. Наиболее распространенные коммерческие названия флуконазола – Микофлюкан, Дифлазон, Дифлюкан, Нофунг, Проканазол, Микосист, Флукорик, Форкан, Флюкостат. В отличие от большинства современных антимикотиков, используемых в терапии поверхностных микозов, флуконазол является гидрофильным препаратом. Он быстро и почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте, при этом в кровь попадает более 90% принятой внутрь дозы. Концентрации в плазме напрямую зависят от дозы; через 2 ч после приема внутрь 50 мг флуконазола в плазме создается концентрация около 1 мг/л, после повторного приема той же дозы она составляет 2-3 мг/л.  В плазме крови с белками связываются не более 12% препарата. Основное количество находится в свободной форме, поэтому флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма (в слюне его содержание такое же высокое, как и в плазме). В большинстве тканей концентрации флуконазола составляют около половины одновременно существующих в плазме.

В период с 2008 по 2009 год нами обследовано 37 пациентов с острыми (1 группа) и 12 пациентов с хроническими формами кандидоза полости рта (2 группа), которые находились на лечении в пульмонологическом, травматологических и хирургических отделениях МУЗ ГКБ №6.

Все пациенты по показаниям получали широкий спектр антимикробной терапии: амоксиклав, цефтриаксон, амикацин, рифампицин, метронидазол и др. Из опроса пациентов 62% принимали антибиотические препараты более трех раз в течении года без назначения врача.

Всем наблюдаемым назначался флуконазол по 50 мг/сут в течение 7-14 дней; местно проводилась гигиена полости рта, ротовые ванночки с 1% раствором гидрокарбоната натрия 5 раз в день, аппликации анилиновыми красителями, витаминами «А», «Е». До и после лечения проведены микроскопические и микробиологические исследования мазков –отпечатков со слизистой полости рта.

Оценка эффективности результатов проводилась на основании субъективных и объективных данных, включающих: уменьшение чувства жжения, уменьшение и исчезновение творожистого налета, нормализацию цвета слизистой оболочки рта, восстановление адекватной увлажненности, а также положительную динамику объективных микробиологических показателей по данным лабораторных исследований.

Результаты исследования. При исследовании посевов со слизистых отмечался рост Candida spp. в 82, 8%, нет роста в 8,3% случаев. Микроскопически в мазках – отпечатках слизистой в 41% 1 группы отмечалось превалирование клеток псевдомицелий над бластомицетами (признак инвазии). Динамика наблюдений представлена в таблице 1.

Таблица 1.

Динамика наблюдений эффективности применения препарата Флуконазол при кандидозе полости рта в госпитальных условиях у пациентов специализированных отделений ГКБ №6.

При микроскопии отпечатков с зон поражения слизистой полости рта в 1 группе на 4 день лечения в 69% случаев наблюдались единичные дрожжевые клетки без признаков почкования. На 7 день наблюдений в 1 и 2 группе обследуемым у пациентов «без улучшения» и с «незначительным улучшением» был добавлен полиеновый антимикотик — нистатин в таблетках (для рассасывания в полости рта), в дозировке по 500.000 ЕД 3 раза в день. Клинические улучшения в этих группах обследуемых наблюдались на 10 — 12 день от начала лечения флуконазолом.

Выводы. Кандидоз слизистой оболочки полости рта достаточно частое поражение при применении антибиотиков широкого спектра действия. Большую роль в развитии кандидоза играют местные факторы (низкая гигиена полости рта, травматизация, хронические заболевания пародонта и пр.) поэтому лечение должно быть обоснованным, комплексным и рациональным. Кандидоз ротовой полости развивается как вторичное заболевание на фоне снижения иммунологической защиты организма и требует индивидуального подхода. Анализ данных литературы показывает, что неудачи в лечении дисбиотических изменений часто связаны с односторонним подходом к терапии, которая заключается в назначении какого-либо противогрибкового или противомикробного средства без учета чувствительности, наличия микробных ассоциаций и без учета оценки местной иммунологической резистентности.

Препаратом выбора является флуконазол, его применение обычно быстро, в течение 1-3 дней приводит к исчезновению клинических признаков кандидоза полости рта. Продолжительность приема флуконазола зависит от выраженности факторов риска: выбора антибактериальной терапии, ее обоснованности, коррекции лечения хронических заболеваний и пр.

Обязательным условием при лечении кандидоза, особенно хронических форм, является соблюдение больными правил гигиены, санация полости рта (лечение кариеса, его осложнений и заболеваний тканей пародонта). Коррекция фоновых заболеваний должна проводиться соответствующими специалистами.

При неэффективности лечения или рецидивах кандидоза полости рта выбор альтернативного антимикотического препарата необходимо проводить с учетом видовой принадлежности возбудителя и его чувствительности. Candida spp. выявляют при посевах со слизистой оболочки полости рта и желудочно-кишечного тракта у 30-50% здоровых людей, со слизистой оболочки гениталий – у 20-30% здоровых женщин. Поэтому важно уметь различать заболевание (кандидоз) и колонизацию слизистых оболочек, при которой применения истинных антимикотиков обычно не требуется.

По нашим данным при выборе противогрибковых препаратов необходимо придерживаться следующих схем комбинации препаратов:

Острый кандидоз полости рта, глотки.

Препарат выбора: флуконазол 0,1 г/сут в течении 3-14 дней.

Альтернативные препараты: антимикотики для местного применения – нистатин, леворин, натамицин, клотримазол, амфотерицин В в течении 1-2 недель; антисептики – гексетидин (раствор, спрей) в течении 1-2 недель.

При неэффективности флуконазола: увеличение дозы флуконазола до 0,2 г/сут, полиены для местного применения (нистатин, леворин, натамицин) или интраконазол 0,2-0,4 г/сут.

При неэффективности других антимикотиков: амфотерицин В в/в 0,3 мг/кг/сут в течении 3-7 дней.

При часто повторяющихся или осложненных рецидивах: лечение обострения азолами внутрь или местно в течении 1-2 недель с учетом вида возбудителя и чувствительности к антимикотикам, устранение или снижение выраженности факторов риска, после достижении ремиссии – противорецидивная терапия системными или местными антимикотиками.

Литература.

Дифлюкан: тактика использования при кандидозах слизистых оболочек, кожи и ногтей./ А.Ю.Сергеев, Ю.В.Сергеев, В.Е.Маликов, Н.Е.Жарикова// Российский журнал кожных и венерических болезней — 2001. — №3. – с. 44-48.

Елизарова, В.М. Профилактика и лечение заболеваний слизистой оболочки полости рта./ В.М.Елизарова, С.Ю.Страхова, Л.Н.Дроботько // Русский Медицинский Журнал- 1999.- №7.- с 919-920.

Заболевания слизистой оболочки полости рта. / Н.Ф.Данилевский, В.К.Леонтьев, Д.Ф.Несин, Ж.И. Рахний – М., ОАО «Стоматология».- 2001.- 271 с.

Коррекция дисбиотических изменений при заболеваниях слизистой оболочки полости рта./ О.Ф.Рабинович, И.М.Рабинович, Г.В Банченко., Е.В.Иванова // Клиническая стоматология.- 1999.- №1.- с 38-40.

Климко, Н.Н. Диагностика и лечение оппортунистических микозов. / Н.Н.Климко. — Пособие для фармакологов. // С-Пб., 2008.-231 с.

Максимовская, Л.Н. Лекарственные средства в стоматологии./ Л.Н. Максимовская, Рощина П.И., 2-е изд. перераб.и доп.- М., 2002.-240 с.