Применение интерферона при колите

Т клетки

В доклинических экспериментах Laurie Harrington и его коллеги из Университета Алабамы в Бирмингеме обнаружили подмножество иммунных клеток, которые создают и поддерживают хроническое кишечное воспаление. Эти клетки могут стать потенциальными терапевтическими мишенями для повышения качества лечения болезни Крона (БК) и язвенного колита (НЯК).

Кроме того, если это подмножество CD4 T-клеток играет аналогичную роль и в других аутоиммунных заболеваниях, таких как диабет 1-го типа или ревматоидный артрит, команда Laurie Harrington сможет создать лекарство для терапии и этих патологий.

Мы считаем, что эти клетки могут принимать участие в развитии многих аутоиммунных заболеваний. Мы надеемся, что если мы сможем воздействовать на эти клетки, это поможет нам создать эффективное лекарство.

Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) имеет две формы: болезнь Крона, которая может поражать любую часть желудочно-кишечного тракта, но чаще всего встречается в тонком кишечнике; и язвенный колит, локализующийся в толстом кишечнике. В обоих случаях длительное воспаление сопровождается диареей и болями в области живота.

ВЗК – это патология, вызванным дисфункциональным иммунным ответом, но механизмы того, как именно иммунные клетки вызывают хроническое воспаление, неизвестны. В ВЗК цитокиновый интерферон-гамма в большом количестве продуцируется типом иммунных клеток, называемых CD4 T-клетками, однако эта информация весьма противоречива

Иммунная система у млекопитающих функционирует через серию взаимодействий между большим количеством различных иммунных клеток. Работа иммунитета состоит в том, чтобы вызвать ответ, который идентифицирует и устраняет заражение бактерий или вирусов, а затем отключает его, когда патоген исчезает. В то же время иммунный ответ не должен атаковать собственные клетки человека, что является “вредной” атакой, которая называется аутоиммунитетом.

Иммунитет берет свое начало с кроветворных стволовых клеток в костном мозге, которые обладают способностью дифференцироваться в большое количество различных иммунных клеток. Сами стволовые клетки могут делить бесконечное число раз. Стволовые клетки продуцируют промежуточные клетки, известные как клетки-предшественники. Клетки-предшественники обладают способностью дополнительно дифференцироваться в один или несколько типов полностью дифференцированных иммуннокомплементных клеток.

В качестве примера, эффекторные CD4-T-клетки являются предшественниками, которые могут дифференцироваться в различные типы Т-хелперных клеток, которые участвуют в развитии и усугублении НЯК и БК.

В мышиной модели колита Laurie Harrington и его коллеги обнаружили, что эффекторные CD4-T-клетки существуют в спектре состояний дифференциации, а патогенный потенциал клеток напрямую связан с статусом дифференциации.

Они смогли разделить CD4 Т-клетки на две группы: интерферон-гамма-продуцирующие CD4-Т-клетки и CD4-Т-клетки, которые не продуцировали интерферон-гамма. Интерферон-гамма-позитивные CD4 Т-клетки не могли индуцировать колит у здоровых мышей, следовательно этот тип клеток не влияет на развитие воспалительного заболевания кишечника

Интерферон-гамма-отрицательные CD4 Т-клетки же, в свою очередь, способны вызывать и поддерживать кишечное воспаление. Эта группа показала стенокардиальную транскрипционную подпись, которая поддерживает способность к самообновлению и сопротивлению запрограммированной гибели клеток, называемой апоптозом. Они также непрерывно “удаляли” дифференцированные клетки, продуцирующие интерферон-гамма..

Исследователи также идентифицировали фермент гликозилтрансферазы в интерфероно-гамма-отрицательных CD4 Т-клетках, который положительно влиял на транскрипционный фактор, связанный со стволовыми клетками.

Подобно исследованию Laurie Harrington, недавно другая группа ученых обнаружила, что существует четкое подмножество CD8 T-клеток, которое поддерживает контроль за хроническими вирусными инфекциями, и эта уникальная популяция клеток отличается своими качествами, похожими на таковые у стволовых клеток.

Уровень инфекционной заболеваемости из года в год остается высоким. Особенно это касается заболеваемости детей раннего возраста, когда она характеризуется значительной частотой сочетанных вирусно–бактериальных инфекций с возможностью развития трудно поддающихся лечению тяжелых форм и неблагоприятных рецидивов течения болезни.

При этом наиболее остро стоит проблема урогенитальных инфекций. В нашей стране данная патология стала представлять серьезную медицинскую и социальную проблему из–за значительной распространенности и тяжести возникающих осложнений, сочетающихся с возрастающей антибиотикорезистентностью условно–патогенных микроорганизмов. Наиболее часто выявляются смешанные урогенитальные инфекции, что изменяет течение и клинические проявления болезни, затрудняет своевременную диагностику. Нередко с поражения урогенитальной сферы начинается спорадическая форма болезни Рейтера, которая все чаще стала диагностироваться не только у женщин, но и у детей. В лечении осложненных, смешанных вирусно–бактериальных инфекций урогенитального тракта, иммунореабилитационная терапия с коррекцией дисбактериоза (дисбиоза) влагалища и кишечника является необходимым этапом, что позволяет надежно предотвратить хронизацию заболевания и персистенцию инфекции. Одновременно это служит ярким проявлением возрастающей сопротивляемости организма и эффективности лечения.
В этой связи особую актуальность приобретает вопрос создания новых и совершенствования имеющихся методов патогенетической терапии.
Наиболее перспективным и общепризнанным в лечении таких инфекций является использование иммунных препаратов, разработанных на основе иммуноглобулинов человека с высоким содержанием антибактериальных и антивирусных антител и генно–инженерного интерферона, что обеспечивает развитие активной сопротивляемости организма воздействию инфекционных агентов.
Одним из таких новых отечественных препаратов, получивших в последние годы широкий спрос специалистов и населения, стал Кипферон, суппозитории.
Препарат представляет из себя композицию, состоящую из известного и хорошо зарекомендовавшего себя комплексного иммунобиологического препарата (КИП), содержащего иммуноглобулины трех основных классов – IgG, IgA и IgM, и рекомбинантного человеческого интерферона a–2. Выбор лекарственной формы в виде суппозиториев неслучаен, так как это позволяет успешно применять Кипферон по месту развития инфекционного начала при терапии пациентов разного возраста и функционального состояния, в том числе новорожденных с первого месяца жизни, с яркими клиническими проявлениями интоксикационного синдрома (высокая температура, тошнота, рвота, отказ от приема пищи и др.).
КИП, получаемый из плазмы крови доноров методом фракционирования по Кону с использованием этилового спирта, протестирован на отсутствие в его составе антител к вирусам ВИЧ–I и ВИЧ–II, вирусам гепатитов В и С и имеет повышенное содержание иммуноглобулинов IgM и IgA – до 15–25%, а IgG – до 50%, что значительно повышает его терапевтические возможности. В одном суппозитории Кипферона содержится 500000 МЕ интерферона a–2 и 60 мг КИП. Таким образом, в Кипфероне найдено гармоничное сочетание антихламидийного действия специфических антител, содержащихся в КИП, с антибактериальным, противовирусным, противовоспалительным и иммуномодулирующим действием интерферона a–2. Причем эффект препарата проявляется как во внутриклеточной, так и внеклеточной среде организма в результате непосредственного воздействия на возбудителей заболевания и прямой стимуляции местного и общего иммунитета. Препарат назначается в течение 4–5 дней на фоне базисной терапии путем интравагинального или перректального введения (после акта дефекации или очистительной клизмы): детям до 1 года – по одному суппозиторию в день, детям от 1 года до 3 лет – по 2 суппозитория и детям старше 3 лет – по 3 суппозитория в день.
Доказано, что в КИП содержатся специфические антитела против вирусов простого герпеса, ротавирусов, хламидий, стафилококков, повышенные концентрации антител к энтеробактериям (шигеллам, сальмонеллам, эшерихиям) и другим патогенным микроорганизмам. Кроме того, КИП, как и большинство иммуноглобулиновых препаратов, стимулирует иммуномодулирующую и противовоспалительную реакцию. Рекомбинантный a–2–интерферон активно ингибирует внутриклеточные стадии развития вирусов, хламидий, риккетсий, действует подавляюще на бактерии с одновременной стимуляцией антибактериального, антивирусного и антипротозойного иммунитетов. Сочетанное действие этих препаратов обусловливает мощную терапевтическую и профилактическую направленность Кипферона. Повышенное содержание белка обеспечивает стабильность и активность интерферона в присутствии агрессивных факторов секретов слизистых и отделяемого из инфекционных очагов.
Кипферон, суппозитории эффективно используется для моно– и комплексного лечения не только урогенитального хламидиоза, уреаплазмоза, вульвовагинита, различных неспецифических воспалительных заболеваний, в том числе вызванных вирусом простого герпеса, цитомегаловирусов, других вирусных (ротавирусных), бактериальных (сальмонеллез, дизентерия, коли–инфекция) и кишечных инфекций, дисбактериоза (дисбиоза) влагалища и кишечника различного генеза, но и часто рецидивирующих заболеваний респираторного тракта, хронических бронхитов и пневмоний, вирусных гепатитов А, В, С (только у детей), а также для профилактики инфекционных осложнений.
Практика применения Кипферона, суппозитории при изолированном или комплексном лечении подтвердила простоту и надежность этой лекарственной формы как для условий стационара, так и поликлиник, показала достоверное повышение эффективности общепринятой терапии острых и хронических инфекций (в том числе с осложненным течением) и значительное сокращение сроков выздоровления. Одновременно доказано, что суппозитории с Кипфероном предупреждают присоединение гнойно–септических осложнений и сокращают частоту возникновения рецидивов.
Спектр применения Кипферона может распространяться гораздо шире, в том числе и на лечение вторичных иммунодефицитных состояний, включая инфекционный синдром у недоношенных и детей, находящихся на искусственном вскармливании, инвалидов и престарелых людей с ослабленной иммунной реакцией организма; при подготовке к плановым гинекологическим и другим операциям с целью предупреждения вирусно–бактериальных осложнений.
При кишечных инфекциях у детей рекомендуется назначать Кипферон, суппозитории с учетом содержания рекомбинантного a–2–интерферона в суппозитории в средней разовой дозе 50 тыс. МЕ/кг массы тела в два приема, но не более 1 млн. МЕ в сутки детям до 12 лет и не более 2 млн. МЕ детям старше 12 лет. Для взрослых суточная доза составляет 2 млн. МЕ. Вторая половина суточной дозы вводится через 12 часов. Наиболее целесообразно назначение Кипферон, суппозиторий в острый период (в первые 3 дня) заболевания. Курс лечения вирусных диарей при среднетяжелых формах заболевания у детей составляет 3–5 дней, а при тяжелых формах – 7 дней. Кипферон, суппозитории могут быть единственным этиопатогенетическим средством лечения (без антибактериальных препаратов) на фоне общепринятой базисной терапии (оральная дегидратация, дозированное лечебное питание, при необходимости – инфузионная терапия). При тяжелых формах развития патологического процесса в комплекс терапии необходимо включать антибиотики.
Лечение Кипфероном, суппозиториями девочек со стертыми клиническими формами хламидийного вульвовагинита, при неясных клинических проявлениях хламидийной инфекции мочевыводящих путей, воспалительного процесса матки и ее придатков, а также респираторного хламидиоза можно проводить только на фоне приема эубиотиков. В таких случаях Кипферон назначается в один прием в суточной дозе 500 тыс. МЕ (курс лечения – 10 дней). В остальных случаях лечение хламидиоза у детей проводят Кипфероном на фоне антибиотикотерапии и применения эубиотиков.
У взрослых пациентов Кипферон, суппозитории назначается в суточной дозе рекомбинантного a–2–интерферона 1–2 млн. МЕ. Курс лечения – 10–14 дней. Дополнительно проводится антибиотикотерапия и назначаются интравагинально или перорально эубиотики. При наличии клинических признаков хламидиоза или сохраняющегося инфицирования хламидиями после проведенной терапии целесообразно проведение повторного лечения.
У женщин и девочек–подростков лечение Кипфероном, суппозиториями рекомендуется начинать в первые дни после окончания менструации. До интравагинального введения суппозиториев целесообразно удалить слизь со слизистых оболочек влагалища и шейки матки тампоном.
При подготовке к плановым гинекологическим и другим операциям с целью профилактики гнойно–септических осложнений рекомендуется назначать Кипферон, суппозитории с учетом содержания рекомбинантного интерферона a–2 – в суточной дозе 1 млн. МЕ ректально в два приема (вторая половина суточной дозы также вводится через 12 часов) за 3–5 дней до начала операции или же на фоне ее проведения и в послеоперационном периоде (курс лечения – 10–15 дней). Суппозитории вводят ректально или интравагинально (до контакта с задним сводом влагалища и шейкой матки) по 1–2 два раза в день в зависимости от выраженности заболевания.
При наличии эрозии шейки матки применение препарата продолжают до ее эпителизации. По показаниям курс лечения может быть повторен. Лечение следует начинать в первые дни после окончания менструации. Перед введением рекомендуется удалить слизь со слизистых оболочек влагалища и шейки матки.
При генитальном герпесе рекомендуется назначать Кипферон, суппозитории в суточной дозе 1–2 млн. ME (2–4 суппозитория) интравагинально или перректально с курсом лечения — 10–14 дней; возможно проведение повторного курса лечения. У детей суточная доза Кипферон, суппозитории составляет 500 тыс. ME (1 суппозиторий) интравагинально или ректально в один прием, курс лечения – 10 дней; у взрослых – 1–2 млн. ME (2–4 суппозитория), интравагинально или ректально в два приема, курс лечения – 10–14 дней. Возможны повторные курсы лечения. Антибиотикотерапия при генитальном герпесе проводится только при наличии сопутствующей бактериальной инфекции. Перед вагинальным введением суппозиториев также необходимо удалить слизь со слизистых оболочек влагалища и шейки матки.
Клинические пострегистрационные испытания препарата были организованы и проведены на кафедре акушерства и гинекологии стоматологического факультета МГМСУ и в гинекологическом отделении Городской клинической больницы № 51 г. Москва с целью оценки клинической эффективности у пациенток с различной гинекологической патологией. Согласно этим испытаниям было установлено, что у группы пациенток с длительным и вялотекущим кольпитом (хламидиоз, трихомониаз, уреаплазмоз и обильный высев кокковой флоры) включение в комплексную терапию Кипферона, суппозиторий в течение 10 дней и проведение повторного курса через 20 дней в 98% случаев позволило выявить полную элиминацию возбудителей и восстановление нормальной флоры влагалища.
Другую группу наблюдений составили пациентки, находящиеся в послеоперационном периоде. Все больные были оперированы по поводу различной гинекологической патологии (пиосальпингсы, тубоовариальные образования, миома матки с нарушением питания одного из узлов, острый эндометрит на фоне внутриматочного кровотечения и острый сальпингоофорит). У пациенток данной группы, несмотря на проводимую противовоспалительную и антибактериальную терапию, отмечались до применения Кипферона явления интоксикации, перикультита. Всем им в период послеоперационных наблюдений назначался Кипферон, суппозитории в сочетании с базисной терапией. Начиная с 3–го дня комбинированного лечения, выявлено улучшение состояния, тенденция к исчезновению как общих, так и местных воспалительных реакций организма.
Последнюю группу наблюдений составили пациентки с угрозой возникновения гнойных осложнений в послеоперационном периоде. Им с профилактической целью до операции также был назначен Кипферон, суппозитории и комбинированная терапия, которые продолжались и в послеоперационном периоде. Ни в одном случае наблюдений не выявлено осложненного течения послеоперационого периода, время проведения антибактериальной терапии и дозы препаратов были ниже, чем у аналогичных пациенток, которым не проводилась комбинированная терапия с включением Кипферона, суппозитории и не потребовалось его отмены.
Аналогичные клинические пострегистрационные испытания были проведены на специализированных базах Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова, Центра планирования семьи и репродукции с медико–генетическим контролем г. Астрахань, Московского НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского, Городской клинической больницы № 40 г. Москва, женской консультации 2–го родильного дома г. Астрахани. Общим выводом для всех исследований явилось то, что использование Кипферона, суппозиторий не вызывало возникновения не только побочных реакций, но и изменений показателей общеклинических анализов крови и мочи. Применение в комплексной терапии препарата Кипферон, суппозитории позволило у большинства пациенток добиться разрешения клинических симптомов как хламидийной, так и смешанной инфекции (уретрита, вульвовагинита, цервицита), ускорения эпителизации эрозии шейки матки, элиминации патогенетических факторов и нормализации микробиоценоза влагалища. На результатах лечения не сказались различия в возрастном составе больных и схемах антибиотикотерапии.
При пострегистрационых исследованиях Кипферона, суппозиториев на пациентках, страдающих ЦИН II–III ст. вследствие нарушений функций иммунной системы, было установлено следующее. У всех таких больных до применения препарата отмечались достоверные отклонения от нормы в иммунном статусе, выражающиеся в снижении иммунно–регуляторного индекса CD4+/CD8+ (1,4±0,2) за счет увеличения содержания в крови CD8+лимфоцитов (38,0±4,0%), в повышении содержания CD19+(36,0±3,0%), увеличении IgA (430,0±15,0 МЕ/мл). Также имело место снижение продукции гамма–интерферона (20,0±8 Ед./мл) и увеличение уровня интерферонов сыворотки крови (10,0±3,0 Ед./мл). После применения Кипферона наблюдалась нормализация иммунного и интерферонового статусов у больных. Так, индекс CD4+/CD8+ объективно увеличился и составил 2,7±0,2, содержание CD8+ лимфоцитов снизилось до 25±3,0%, а CD19+ – до 20,0±3,0, уровень lgА снизился до 300,0±66,0 МЕ/мл. Результаты этих исследований вновь подтвердили, что показатели иммунного и интерферонового статусов пациенток с ЦИН II–III ст. имеют отклонения от нормы, что также согласуется с данными специальной литературы [Sillman, 1991]. Опыт применения Кипферона, суппозиторий показал эффективность данного препарата, как иммуннокорригирующего средства. Проведение подобной схемы терапии можно считать действенным методом патогенетического воздействия в составе комплексного лечения придатка шейки матки.
Выводы
1. Применение Кипферона, суппозитории в монотерапии или комплексной (специфической) базисной терапии при вирусно–бактериальных инфекциях приводит к «двойному уда