Ретросинтетический анализ по кори

При рассмотрении задачи синтеза сложного соединения неизбежно возникает множество вопросов, среди которых основной — логика планирования синтеза. Очевидно, что план синтеза должен включать альтернативные схемы построения целевой структуры. Кроме того, должны быть критерии оценки перспективности той или иной из этих схем.

Подход, позволяющий составить общий план синтеза, называется ретросин- тетическим анализом. Этот подход интенсивно разрабатывался Кори в середине 1960-х гг., и с тех пор общая логика ретросинтетического анализа стала неотъемлемой частью планирования всех исследований по полному синтезу.36 Подробное изложение концептуальных основ и практики ретросинтетического анализа можно найти во многих публикациях.363’37 По этой причине мы сочли возможным ограничиться здесь рассмотрением лишь некоторых, самых общих особенностей этого подхода на простейших моделях с тем, чтобы далее показать, как конкретно «работает» ретросинтетический анализ в практике современного органического синтеза.

Посмотрим, например, как может быть составлен план синтеза бицикли- ческого диенона, показанного на схеме 1.34. Если задаться вопросом, какое более простое соединение может служить непосредственным предшественником целевой структуры (ТМ, target molecule), то ответ представляется очевидным — ендион TMh превращение которого в ТМ требует реакции Витти- га. Для обозначения подобных ретросинтетических шагов принято использовать двойную стрелку (=>). Далее, аналогично рассмотрев вещество

Схема1.34

ТМ], можно увидеть, что оно может быть получено по схеме альдольной конденсации из гриона ТМ2. В свою очередь, этот грион очевидным образом синтезируется по реакции Михаэля из метилвинилкетона и 2-ме- тилциклогекса-1,3-диона — оба достаточно доступные реагенты.

В рассмотренном примере словосочетание «реакция Виттига» на самом деле имеет обобщающий смысл и означает просто тип реакции, для чего используют термин «трансформ». Для реализации трансформа Виттига в данном конкретном примере могут использоваться не только Ph3P=CH2 (собственно реакция Виттига), но и такие реагенты, как Me3SiCH2MgCl (реакция Петерсена) или Cp2Ti=CH2 (реакция Теббе). Очевидно, что чем больше методов известно для реализации определенного трансформа, гем больше оснований полагать, что данное превращение сработает в конкретном синтетическом контексте, и тем более обосновано включение этого трансформа в цепочку ретросингетического анализа.

В ретросингетическом анализе используются также термины «ретрон» и «сингон», смысл которых может быть пояснен на гой же модели для стадии перехода от ТМ2 к метилвинилкетону и 2-метилциклогекса-1,3-диону (схема 1.35). Для этой стадии трансформом является реакция Михаэля, и указанием на возможность использования этого трансформа служит наличие в трионе ТМ2 1,5-дикарбонильного фрагмента, по отношению к которому правомерно использовать термин «ретрон». Трансформу реакции Михаэля соответствует гетеролитическое расщепление С—С-связи у а-атома углерода циклогександионового остатка, формальным результатом которого является возникновение карбокатионного и карбанионного фрагментов (С4 и С7 соответственно). В действительности такого рода карбокатионы и карб- анионы существовать не могут, а подобные виртуальные частицы называются «синтонами». Для каждого из показанных синтонов существуют синтетические эквиваленты, а именно метилвинилкетон для синтона С4 и литиевый енолят 2-метилциклогекса-1,3-диона для синтона С7.

Аналогичным образом термин «ретрон» применим к обозначению любой функции или их набора, наличие которых в рассматриваемой структуре и обеспечивает применимость данного трансформа. Непосредственным результатом приложения последнего является идентификация структур требуемых синтонов и соответствующих им реальных синтетических эквивалентов.

Схема 1.35

Таким образом, ретросинтетический анализ подразумевает последовательное упрощение структуры посредством разрыва тех или иных связей, причем выбор места разрыва определяется как особенностями структуры, гак и наличием синтетических методов, способных обеспечить образование этих связей в ходе построения данного фрагмента. В общем случае для подобного анализа характерна множественность решений, что может быть отражено в виде древа, показанного на схеме 1.36.

Схема 1.36

Понятно, что практически нереально проанализировать все формально возможные варианты ретросинтеза. Но на самом деле, как правило, в этом не возникает необходимости, поскольку при решении конкретных задач синтеза всегда возможна формулировка дополнительных критериев, позволяющих существенно сократить число вариантов синтетических решений и выйти к рассмотрению наиболее перспективных из них.

Рассмотрим далее некоторые примеры составления синтетических планов применительно к конкретным задачам полного синтеза.

Меррилактон А, пентациклический сесквитерпен, выделенный в 2000 г. из стенок плодов Illicium merrillianum (один из видов бадьяна), привлек особое внимание исследователей в силу совершенно необычного характера своей биологической активности. Согласно предварительным тестам, это вещество принадлежит к числу немногих непептидных малых молекул, которые способны вызывать рост отростков нейронов, и по этой причине меррилактон А перспективен для разработки средств лечения болезней, вызываемых дегенерацией нервных клеток. Более развернутое изучение действия меррилактона А было затруднено крайне низким содержанием этого вещества в природном источнике (0.004% от содержимого метаноль- ного экстракта). Однако за последние годы выполнено несколько полных синтезов меррилактона А, что позволяет считать решенной, по крайней мере в принципе, проблему малой доступности этого вещества.

Первый успешный синтез меррилактона А был выполнен С. Данишефским в 2002 г. на основании линейной регросинтетической последовательности, приведенной на схеме 1.37.38 Показанный ретросинтез включает семь стадий упрощения скелета исходной молекулы. Из них три стадии (1, 3 и 5) предусматривают последовательное расщепление циклических фрагментов, а стадии 2 и 4 обеспечивают создание ретронов для этих трансформаций. Стадия 6 — эго удаление карбэтоксимети- ленового звена по схеме ретро-перегруппировки Кляйзена, что приводит к довольно простой структуре [5.5]-бициюшческого лактона, который может быть получен с помощью несложных превращений (стадия 7) из [6.5]- бициклического продукта А. Синтез последнего казался несложным по

Схема 1.37

реакции [4+2]-циклоприсоединения из показанных диена В и диено- фила С.

Хотя правомерность этой схемы была хорошо обоснована наличием набора подходящих трансформов, это, однако, совершенно не означало возможности их автоматического приложения к решению конкретной задачи. Как это часто случается, наибольшие усилия в ходе реального синтеза пришлось потратить именно на отработку конкретной природы реагентов и условий их применения для реализации того или иного из требуемых превращений. Так, например, на самой начальной стадии синтеза пришлось отказаться от использования буте- нолида С в качестве диенофила в силу его крайней инертности и использовать в качестве его синтетического эквивалента диметилмалеиновый ангидрид С. Это позволило провести стадию [4+2]-циклоприсоединения с хорошим выходом, но далее пришлось использовать еще четыре стадии для того, чтобы перейти от получающегося циклоаддукта А’ к целевому ад дукту А.

Тем не менее конечный результат синтетических усилий оказался очень впечатляющим. Действительно, хотя выполненная линейная схема включала последовательность из 20 стадий, она позволила получить меррилактон А с суммарным выходом 10.7%, что соответствует среднему выходу 88% на стадию. Как отмечают авторы этой работы, по этой схеме возможно получать целевой продукт в мультиграммовых количествах, чего более чем достаточно для проведения доклинических испытаний.

Поучительно использование общей методологии ретросинтетического анализа применительно к разработке конвергентных схем полного синтеза эпотилонов А и В.39 Эти вещества, выделенные в начале 1990-х гг. из культуральной жидкости миксобактерий Sorangium cellulosum, проявляют необычайно высокую активность в подавлении роста раковых клеток, во многом подобную действию таксола (см. выше), причем эта активность сохраняется и по отношению к таксолрезистентным клеткам.

Исследования по синтезу эпотилонов были начаты практически немедленно после установления их структуры в начале 1996 г. Первые три полных синтеза были выполнены уже в начале 1997 г. в группах Данишефского, Николау и Шин- цера, а вслед за этим последовала разработка еще ряда синтетических схем, применимых для получения широкого набора модифицированных аналогов этих соединений.

Ретросинтетический анализ структуры эпотилона А, который был положен в основу его полного синтеза по Николау, представлен на схеме 1.38. Начальный этап этого анализа (после очевидной стадии снятия эпоксидного цикла с переходом к структуре эпотилона С) — разрыв макроциклического 16-членного цикла по ретрореакции метатезиса привел к ациклической структуре А, дальнейшее упрощение которой было основано на использовании ретрореакции альдоль- ной конденсации и этерификации. Результатом такого анализа явилось разбиение целевой молекулы на три блока В, С и D, почти одинаковых по размеру и степени сложности. Таким образом, решение довольно непростой синтетической задачи было сведено к независимому получению трех относительно несложных предшественников, синтезы которых не представляли особых проблем.

В реальном синтезе последовательность ключевых конвергентных стадий альдольной конденсации (В + С) и этерификации была осуществлена с хорошим суммарным выходом (45% в расчете на С). Внутримолекулярная реакция метатезиса оказалась достаточно эффективным путем макроциклизации ациклического субстрата А, хотя при этом наряду с образованием требуемого Z-изомера (выход 55%) наблюдалось значительное образование ?-стереоизомера.40

«Блочный» принцип построения структуры эпотилона позволил использовать ту же схему синтеза применительно к различным модифи-

Схема 1.38

цированным аналогам блоков В, С и D и, таким образом, синтезировать методами комбинаторной химии около сотни аналогов эпотилонов, что открыло широкие возможности для изучения закономерностей структура- свойство с целью выявления наиболее активных противоопухолевых средств среди этой группы соединений.

Благодаря этим исследованиям уже к началу 2006 г. среди полученных аналогов эпотилона удалось выявить более 350 активных соединений. Одно из этих соединений под шифром ZK-EPO (схема 1.39) оказалось чрезвычайно перспективным по набору фармакологически важных свойств, и в настоящее время оно проходит фазу II клинических испытаний для лечения онкологических заболеваний. Полный синтез этого вещества был выполнен синтетиками фирмы Ше- ринг также по конвергентной схеме. Хотя этот синтез включат 22 стадии и суммарный выход целевого продукта составил всего 0.9%, количество полученного препарата (36 г) оказалось достаточным для проведения всех требуемых доклинических испытаний.41

Схема 1.39

Выше мы рассмотрели два предельных случая использования ретро- си нтетического анализа в планировании синтеза. Один из них, показанный на примере меррилактона, был нацелен на разработку линейной схемы синтеза, другой — для эпотилона — изначально предполагал создание конвергентной схемы. Естественно, что подобного рода «чистые случаи» встречаются довольно редко, и в большинстве схем полного синтеза можно найти комбинацию линейного и конвергентного подходов.

При обсуждении общей методологии ретросинтетического анализа следует всегда иметь в виду, что этот подход не предполагает возможности составления какой-либо сводки готовых алгоритмов поиска синтетических решений. Скорее он представляет собой обобщение логики разработки синтетических планов — обобщение, безусловно полезное как для практикующих синтетиков, так и для всех тех, кто интересуется концептуальными основами органического синтеза.