Взаимосвязь гликолиза и глюконеогенеза цикл кори

Глюконеогенез
— процесс синтеза глюкозы из веществ
неуглеводной природы. Его основной
функцией является поддержание уровня
глюкозы в крови в период длительного
голодания и интенсивных физических
нагрузок. Процесс протекает в основном
в печени и менее интенсивно в корковом
веществе почек, а также в слизистой
оболочке кишечника. Эти ткани могут
обеспечивать синтез 80-100 г глюкозы в
сутки. На долю мозга при голодании
приходится большая часть потребности
организма в глюкозе. Это объясняется
тем, что клетки мозга не способны, в
отличие от других тканей, обеспечивать
потребности в энергии за счёт окисления
жирных кислот .Кроме мозга, в глюкозе
нуждаются ткани и клетки, в которых
аэробный путь распада невозможен или
ограничен, например эритроциты (они
лишены митохондрий), клетки сетчатки,
мозгового слоя надпочечников и др.
Первичные субстраты глюконеогенеза —
лактат, аминокислоты и глицерол. Включение
этих субстратов в глюконеогенез зависит
от физиологического состояния организма.

• Лактат
  — продукт анаэробного гликолиза. Он
  образуется при любых состояниях
  организма в эритроцитах и работающих
  мышцах. Таким образом, лактат используется
  в глюконеогенезе постоянно.

• Глицерол
  высвобождается при гидролизе жиров в
  жировой ткани в период голодания или
  при длительной физической нагрузке.

• Аминокислоты
  образуются в результате распада мышечных
  белков и включаются в глюконеогенез
  при длительном голодании или
  продолжительной мышечной работе.

Большинство
реакций глюконеогенеза протекает за
счёт обратимых реакций гликолиза и
катализируется теми же ферментами.
Однако 3 реакции гликолиза термодинамически
необратимы. На этих стадиях реакции
глюконеогенеза протекают другими
путями. Необходимо отметить, что гликолиз
протекает в цитозоле, а часть реакций
глюконеогенеза происходит в митохондриях.

1. Образование
   фосфоенолпирувата из пирувата .
   Образование
   фосфоенолпирувата из пирувата происходит
   в ходе двух реакций первая из которых
   протекает в митохондриях. Пируват,
   образующийся из лактата или из некоторых
   аминокислот, транспортируется в матрикс
   митохондрий и там карбоксилируется с
   образованием оксалоацетата. 

Пируват-карбоксилаза, катализирующая
данную реакцию, — митохондриальный
фермент, коферментом которого является
биотин. Реакция протекает с использованием
АТФ.

Дальнейшие
превращения оксалоацетата протекают
в цитозоле. Следовательно, на этом этапе
должна существовать система транспорта
оксалоацетата через митохондриальную
мембрану, которая для него непроницаема.
Оксалоацетат в митохондриальном матриксе
восстанавливается с образованием малата
при участии NADH (обратная реакция
цитратного цикла).

Образовавшийся
малат затем проходит через митохондриальную
мембрану с помощью специальных
переносчиков. Кроме того, оксалоацетат
способен транспортироваться из
митохондрий в цитозоль в виде аспартата
в ходе малат-аспартатного челночного
механизма. В
цитозоле малат вновь превращается в
оксалоацетат в ходе реакции окисления
с участием кофермента NAD+.
Обе реакции: восстановление оксалоацетата
и окисление малага катализируют
малатдегидрогеназа, но в первом случае
это митохондриальный фермент, а во
втором — цитозольный. Образованный в
цитозоле из ма-лата оксалоацетат затем
превращается в фосфоенолпируват в ходе
реакции, катализируемой
фосфоенолпируваткарбоксикиназой —
ГТФ-зависимым ферментом.

2. Образование
   глюкозы из лактата.
   Лактат, образовавшийся в интенсивно
   работающих мышцах или в клетках с
   преобладающим анаэробным способом
   катаболизма глюкозы, поступает в кровь,
   а затем в печень. В печени отношение
   NADH/NAD+ ниже,
   чем в сокращающейся мышце, поэтому
   лактатдегидрогеназная реакция протекает
   в обратном направлении, т.е. в сторону
   образования пирувата из лактата. Далее
   пируват включается в глюконеогенез, а
   образовавшаяся глюкоза поступает в
   кровь и поглощается скелетными мышцами.
   Эту последовательность событий
   называют «глюкозо-лактатным
   циклом», или «циклом Кори«.

Цикл
Кори выполняет 2 важнейшие функции: 1 —
обеспечивает утилизацию лактата; 2 —
предотвращает накопление лактата и,
как следствие этого, опасное снижение
рН (лактоацидоз). Часть пирувата,
образованного из лактата, окисляется
печенью до СО2 и
Н2О.
Энергия окисления может использоваться
для синтеза АТФ, необходимого для реакций
глюконеогенеза.

3. Образование
   глюкозы из аминокислот.
   Аминокислоты, которые при катаболизме
   превращаются в пируват или метаболиты
   цитратного цикла, могут рассматриваться
   как потенциальные предшественники
   глюкозы и гликогена и носят название
   гликогенных. Например, окса-лоацетат,
   образующийся из аспарагиновой кислоты,
   является промежуточным продуктом как
   цитратногр цикла, так и глюконеогенеза.
   Из всех аминокислот, поступающих в
   печень, примерно 30% приходится на долю
   аланина. Это объясняется тем, что при
   расщеплении мышечных белков образуются
   аминокислоты, многие из которых
   превращаются сразу в пируват или сначала
   в оксалоацетат, а затем в пируват.
   Последний превращается в аланин,
   приобретая аминогруппу от других
   аминокислот. Аланин из мышц переносится
   кровью в печень, где снова преобразуется
   в пируват, который частично окисляется
   и частично включается в глюкозонеогенез.
   Следовательно, существует следующая
   последовательность событий (глюкозо-аланиновый
   цикл):
   глюкоза в мышцах → пируват в мышцах →
   аланин в мышцах → аланин в печени →
   глюкоза в печени → глюкоза в мышцах.
    Весь
   цикл не приводит к увеличению количества
   глюкозы в мышцах, но он решает проблемы
   транспорта аминного азота из мышц в
   печень и предотвращает лактоацидоз.

4. Образование
   глюкозы из глицерола.
   Глицерол образуется при гидролизе
   триацил-глицеролов, главным образом в
   жировой ткани. Использовать его могут
   только те ткани, в которых имеется
   фермент глицерол киназа, например
   печень, почки. Этот АТФ-зависимый фермент
   катализирует превращение глицерола в
   α-глицерофосфат (глицерол-3-фосфат). При
   включении глицерол-3-фосфата в
   глюконеогенез происходит его
   дегидрирование NAD-зависимой дегидрогеназой
   с образованием дигидроксиацетонфосфата,
   который далее превращается в глюкозу.

35.35 Представление
о пентозофосфатном пути превращений
глюкозы. Окислительные реакции (до
стадии рибулозо-5-фосфата). Распростра­нение
и суммарные результаты этого пути
(образование пентоз, НАДФН и энергетика)

Пентозофосфатный
путь, называемый также гексомонофосфатным
шунтом, служит альтернативным путём
окисления глюкозо-6-фосфата. Пентозофосфатный
путь состоит из 2 фаз (частей) — окислительной
и неокислительной.

В
окислительной фазе глюкозо-6-фосфат
необратимо окисляется в пентозу —
рибулозо-5-фосфат, и образуется
восстановленный NADPH. В неокислительной
фазе рибулозо-5-фосфат обратимо
превращается в рибозо-5-фосфат и метаболиты
гликолиза. Пентозофосфатный путь
обеспечивает клетки рибозой для синтеза
пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов
и гидрированным коферментом NADPH, который
используется в восстановительных
процессах. Суммарное уравнение
пентозофосфатного пути выражается
следующим образом:

3
Глюкозо-6-фосфат + 6 NADP+ →
3 СО2 +
6 (NADPH + Н+) + 2 Фруктозо-6-фосфат
+ Глицеральдегид- 3 -фосфат.

Ферменты
пентозофосфатного пути, так же, как и
ферменты гликолиза, локализованы в
цитозоле. Наиболее активно пентозофосфатный
путь протекает в жировой ткани, печени,
коре надпочечников, эритроцитах, молочной
железе в период лактации, семенниках.

В
окислительной части пентозофосфатного
путиглюкозо-6-фосфат подвергается
окислительному декарбоксилированию,
в результате которого образуются
пентозы. Этот этап включает 2 реакции
дегидрирования.

Первая
реакция дегидрирования — превращение
глюкозо-6-фосфата в глюконолактон-6-фосфат
— катализируется NАDР+-зависимой
глюкозо-6-фосфатдегидрогеназой и
сопровождается окислением альдегидной
группы у первого атома углерода и
образованием одной молекулы восстановленного
кофермента NADPH. Далее глюконолактон-6-фосфат
быстро превращается в 6-фосфоглюконат
при участии фермента глюконолактонгидратазы.
Фермент 6-фосфоглюконатдегидрогеназа
катализирует вторую реакцию дегидрирования
окислительной части, в ходе которой
происходит также и декарбоксилирование.
При этом углеродная цепь укорачивается
на один атом углерода, образуется
рибулозо-5-фосфат и вторая молекула
гидрированного NADPH. Восстановленный
NADPH ингибирует первый фермент окислительного
этапа пентозофосфатного пути —
глюкозо-6-фосфатдегидрогеназу. Превращение
NADPH в окисленное состояние NADP+ приводит
к ослаблению ингибирования фермента.
При этом скорость соответствующей
реакции возрастает, и образуется большее
количество NADPH.

Суммарное
уравнение окислительного
этапа пентозофосфатногопути можно представить в виде:

Глюкозо-6-фосфат
+ 2 NADP+ +
Н2О → Рибулозо-5-фосфат +
2 NADPH + Н+ +
СО2.

Реакции
окислительного этапа служат основным
источником NADPH в клетках. Гидрированные
коферменты снабжают водородом
биосинтетические процессы,
окислительно-восстановительные реакции,
включающие защиту клеток от активных
форм кислорода.

Окислительный
этап образования пентоз и неокислительный
этап (путь возвращения пентоз в гексозы)
составляют вместе циклический процесс.
Такой процесс можно описать общим
уравнением:

6
Глюкозо-6-фосфат + 12 NADP+ +
2 Н2О → 5 Глюкозо-6-фосфат
+ 12 NADPH +12 Н+ +
6 СO2.

Это
означает, что из 6 молекул глюкозы
образуются 6 молекул рибулозо-5-фосфат
(пентозы) и 6 молекул СО2. Ферменты
неокислительнойфазы
превращают 6 молекул рибулозо-5-фосфат
в 5 молекул глюкозы (гексозы). При
последовательном проведении этих
реакций единственным полезным продуктом
является NADPH, образующийся в окислительной
фазе пентозофосфатного пути. Такой
процесс называют пентозофосфатным
циклом. Протекание пентозофосфатного
цикла позволяет клеткам продуцировать
NADPH, необходимый для синтеза жиров, не
накапливая пентозы.

Энергия,
выделяющаяся при распаде глюкозы,
трансформируется в энергию
высокоэнергетического донора водорода
— NADPH. Гидрированный NADPH служит источником
водорода для восстановительных синтезов,
а энергия NADPH преобразуется и сохраняется
во вновь синтезированных веществах,
например жирных кислотах,
высвобождается при их катаболизме и
используется клетками.