A ю сергеев кандидоз

Кандидоз — инфекционное заболевание, обусловленное дрожжеподобными грибами рода Candida. Клинические проявления микоза широко варьируют от поверхностных, слабовыраженных поражений кожи и слизистых оболочек до тяжелых, угрожающих жизни инвазивных висцеральных форм. Диагностика и терапия кандидоза непроста и часто требует привлечения специалистов различного профиля [1, 4, 8].

Число больных поверхностными и глубокими формами кандидоза в последние десятилетия значительно возросло во всех странах мира. Этот факт связывают со снижением естественной иммунной реактивности организма значительной части населения из-за поражения СПИДом, ятрогенных иммунодефицитов, возникающих при химиотерапии онкологических больных, трансплантации органов, вследствие применения глюкокортикоидов, цитостатиков, антиметаболитов, антибиотиков широкого спектра действия, в том числе в отделениях реанимации и интенсивной терапии [4, 8].

Главным возбудителем кандидоза является Candida albicans, которая, как и другие виды грибов Candida, обнаруживается в норме на слизистых и кожных покровах большинства обследованных, но поражает лишь ослабленный организм. Именно в этом кроется сложность проблемы кандидоза.

Природа возбудителя, его взаимоотношения с макроорганизмом, многие аспекты защиты организма от кандидозной инфекции, генетические механизмы резистентности различных видов Candida spp. к основным антимикотикам, применяющимся в лечении кандидоза, подробно изучена. Установлено, что подавляющее большинство штаммов C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis чувствительны к флуконазолу, однако у ВИЧ-инфицированных и других иммунокомпрометированных больных с инвазивным кандидозом возможна резистентность C. albicans к азольным соединениям. В то же время большинство штаммов C. krusei и часть штаммов C. Glabrata обнаруживают устойчивость к флуконазолу [8].

Известно, что грибы рода Candida сапрофитируют на коже и слизистых оболочках, не вызывая заболевания и лишь при повреждении наружных покровов, снижении местного иммунитета они могут проникнуть внутрь, пройдя стадии адгезии, колонизации и инвазии.

Адгезия грибов Candida обусловлена их способностью расщеплять секреторный иммуноглобулин А и α-антитрипсин и прикреплять жизнеспособный гриб к протеинам слизистых оболочек за счет гликопротеинадгезина клеточной мембраны гриба. Адгезия гриба к эпителию является основой его инвазии в организм, что происходит уже в первые минуты его взаимодействия со слизистой. Степень адгезии определяет уровень колонизации C. albicans, а степень инвазии — его вирулентность. Грибки продуцируют эндотоксины, гемолизины, дермотоксины, пирогены, протеолитические ферменты, облегчающие адгезию грибковых клеток к ороговевшему эпителию и слизистым оболочкам. Установлено, что у разных штаммов C. albicans способность к продукции этих «факторов агрессии», колонизации и инвазии выражена в различной степени, что должно учитываться при назначении лечения [5, 6]. В «Проекте рекомендаций по лечению кандидоза» указано на важность определения вида возбудителей и их чувствительности к противогрибковым препаратам, даются рекомендации по лечению различных форм инвазивного кандидоза, кандидемии и острого диссеминированного кандидоза — тяжелейших форм кандида-инфекции с высокой летальностью, перечисляются показания к проведению адекватного лечения амфотерицином В и флуконазолом [4]. Замена первого дорогостоящим липосомальным препаратом амбизомом позволяет избежать высокой нефротоксичности амфотерицина В и проводить лечение больных кандидозом с почечной недостаточностью, резистентной к антибиотикам фебрильной нейтропенией, при высоком риске развития острого диссеминированного кандидоза у больных без нейтропении, его органных форм (поражения сердца, сосудов, мочевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта). В работе также приводятся рекомендации по лечению кандидоза кожи, ее придатков, хронического кандидоза кожи и слизистых оболочек, профилактике кандидоза у реципиентов трансплантатов органов.

Наиболее полное, систематизированное изложение проблемы кандидоза дано в вышедшей в 2000 году монографии «Кандидоз» [8].

Этиотропная терапия любого инфекционного заболевания, в том числе и кандидоза, ставит своей целью удаление (эрадикацию) возбудителя. Однако особенностью кандидоза является то, что грибы рода Candida входят в состав постоянной биоты — нормобиоты, бактериобиоты человека, и легко колонизируют слизистые оболочки, то есть сама эрадикация этого гриба почти никогда не бывает абсолютной и окончательной. Учитывая оппортунистическую природу кандида-инфекции, саму эрадикацию возбудителя связывают с патогенетическими факторами, определяющими клиническую форму и тяжесть инфекции. Это иммунодефициты, нейтропения и другие. Вот что определяет выбор антимикотика, его дозу и длительность терапии.

Лечение может быть направлено на предупреждение гиперколонизации организма грибами рода Candida (при назначении антимикотиков широкого спектра действия и иммуносупрессантов). Местные оральные антимикотики — полиены (нистатин, леворин, микогептин) нерастворимы и почти не всасываются из желудочно-кишечного тракта, поэтому редко могут обеспечить элиминацию Candida. Здесь необходимы пероральные препараты системного действия (флуконазол, итраконазол) или препараты для инъекций, такие как флюцитозин, амфотерицин В, амбизом. Если амфотерицин В вследствие его чрезвычайной нефротоксичности назначается при кандидозе в суточной дозе 0,5 мг/кг массы тела, амбизом в 10 раз и более превышает эту дозу и не имеет противопоказаний к назначению [1, 2, 3, 4, 9, 10]. При лечении кандидозов кожи и слизистых оболочек часто используются антимикотики для наружного применения: полиены (леворин, нистатин, натамицин), производные имидазола (кетоконазол, оксиконазол, эконазол, тиоконазол, клотримазол, миконазол, изоконазол, бифоназол, амиказол), триазолы (терконазол), аллиламины (нафтифин, тербинафин), морфолины (аморолфин), прочие препараты (производные унденциленовой кислоты, анилиновые красители и др.).

Одно только перечисление антикандидозных препаратов уже свидетельствует об их множестве и разной степени эффективности, связанной с химической структурой и особенностями фармакокинетики. В частности, наружные средства не всегда создают достаточную концентрацию в подслизистом слое половых путей, глубоких слоях кожи и ее придатках.

В последние годы в России и за рубежом в системной терапии кандидоза с успехом применяется медофлюкон (флуконазол) [2, 3].

Флуконазол (медофлюкон) — противогрибковый препарат из группы триазолов, эффективный при системных и локальных микозах. Флуконазол избирательно подавляет синтез эргостерина клеточной мембраны грибков на уровне образования диметил-эргостатриенола из ланостерина путем ингибирования зависимой от цитохрома Р-450 реакции С14-альфа-демитиляции. Этот путь биосинтеза стеролов характерен только для грибов. За счет более высокого сродства к ферментам, катализирующим синтез эргостерина у грибов, чем к ферментам, катализирующим образование холестерина у человека, селективность действия флуконазола на грибы рода Candida, дерматофиты и возбудители глубоких микозов в 10 000 раз выше, чем на клетки макроорганизма.

Спектр фунгистатического действия флуконазола: Candida albicans, некоторые штаммы Candida nonalbicans (C. guilliermondii, C. pseudotropicalis, C. torulopsis, C. kefyr, C. stellatoidea), Cryptococcus neoformans, Microsporum spp., Trichophyton spp., Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum.

При пероральном и внутривенном применении фармакокинетика флуконазола сходная. При приеме внутрь биодоступность около 90%. Прием пищи не влияет на абсорбцию препарата. Максимальная концентрация достигается через 0,5 — 1,5 ч. После приема 150 мг она составляет 2,44 — 3,58 мкг/мл. Концентрация в крови прямо пропорциональна принятой дозе. Равновесная концентрация устанавливается к 4 — 5-му дню при приеме 1 раз в сутки. При использовании в первый день двойной дозы она достигается ко второму дню. Связь с белками плазмы 11 — 12%. Объем распределения приближается к общему объему воды в организме. Концентрации флуконазола в слюне, мокроте, суставной и перитонеальной жидкостях, вагинальном секрете, грудном молоке аналогичны таковым в плазме крови. Концентрация в ликворе составляет 50 — 90% (в среднем 70 — 80%) уровня в плазме крови, при менингите — до 93%. В роговом слое кожи, эпидермисе, дерме, потовой жидкости и моче концентрации достигают значений, в 10 раз превышающих концентрацию в плазме крови. Концентрация в роговом слое кожи после 12-дневного применения в дозе 50 мг 1 раз в сутки составляет 73 мкг/г. Концентрация в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях. Препарат определяется в ногтях в течение 6 месяцев после завершения терапии. Т1/2 27 — 30 ч. Биотрансформации не подвергается. Экскретируется почками, на 80% — в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Концентрация флуконазола в плазме крови может быть уменьшена с помощью диализа (на 50% в течение 3 ч).

Медофлюкон применяется внутрь 1 раз в сутки (утром).

Дозы для взрослых:

При кандидемии, диссеминированном кандидозе — 400 мг в первые сутки и 200 — 400 мг — в последующие дни. Продолжительность лечения 7 — 14 дней и более.
При кандидозе кожи — 50 — 100 мг 1 раз в сутки или 150 мг 1 раз в неделю в течение 2 — 6 недель.
При орофарингеальном кандидозе — 50 мг в сутки в течение 7 — 14 дней.
При кандидозе другой локализации (кандидурии, кандидозном эзофагите и неинвазивном бронхолегочном кандидозе) — 50 — 150 мг в сутки в течение 14 — 30 дней.
При онихомикозе — 50 мг 1 раз в сутки или 150 мг 1 раз в неделю в течение 3 — 6 месяцев при поражении ногтей пальцев рук и 6 — 12 месяцев — при поражении ногтей пальцев ног (до замещения инфицированного ногтя).
При кандидозном баланопостите или вагинальном кандидозе — 150 мг однократно, при кандидозном вульвовагините — 50 мг в сутки в течение 7 дней или 150 мг двукратно, при хроническом рецидивирующем (3 — 4 раза в год или чаще) кандидозном вульвовагините 150 мг 3 — 4 раза в сутки с 3 — 7-дневными интервалами, иногда до 12 раз с месячными интервалами.
При глубоких эндемических микозах — 200 — 400 мг в сутки ежедневно до 2 лет: 11 — 24 мес. при кокцидиомикозе, 2 — 17 мес — при паракокцидиомикозе, 1 — 16 мес. — при споротрихозе, 3 — 17 мес — при гистоплазмозе.
При криптококковом менингите, криптококковых инфекциях другой локализации — 400 мг в первые сутки и 200 — 400 мг в последующие дни. Продолжительность лечения 7 — 14 дней, при криптококковом менингите — до 6 — 8 недель.
Для профилактики грибковых инфекций — 50 — 400 мг в сутки на протяжении всего периода антибактериальной, глюкокортикоидной, цитостатической или лучевой терапии.

Специального подбора доз для пациентов пожилого возраста не требуется, если не угнетена функция почек (клиренс креатинина менее 40 — 50 мл/мин).

У больных с нарушениями функции почек доза должна быть снижена в соответствии со степенью почечной недостаточности.

Пациентам, находящимся на гемодиализе: однократно после каждого сеанса гемодиализа.

Российские авторы [3] приводят собственные данные о применении медофлюкона при различных поражениях, в том числе при висцеральных микозах, обусловленных грибами рода Candida. В частности, опубликованы данные об успешном лечении медофлюконом 9 больных кандидозом кишечника, 11 — полости рта, 3 — пищевода, 18 — вагинальным кандидозом при суточной дозе 50 — 200 мг и длительности курса 14 дней. Отечественные исследователи, оценив эффективность и безопасность препарата, уже в 1996 году назвали медофлюкон безусловным достижением в лечении кандидоза и рекомендовали его для лечения поверхностных и висцеральных форм микоза не только в стационаре, но и в амбулаторных условиях.

Читайте также: Кандидоз на головке мазь

К такому же выводу пришли и авторы, проводившие исследования медофлюкона в Московском центре глубоких микозов [2]. По их данным, из 79 больных кандидозным бронхитом, получавших в течение 2 недель 100 — 400 мг медофлюкона в сутки, излечено 74,7%, улучшение наступило у 22,8%, при кандидозной пневмонии выздоровело 66,75%, улучшение отмечено у 33,3%, эрадикация возбудителя — в 97,5 — 100%.

В дерматовенерологии медофлюкон наиболее часто применяется при лечении урогенитальных кандидозов, кандидоза слизистой оболочки полости рта, онихомикозах [4, 6, 7, 8].

Данные, приведенные из литературы, и наш опыт применения медофлюкона при кандидозном вульвовагините и онихомикозе свидетельствуют о его высокой эффективности, хорошей переносимости и безопасности, что делает флуконазол препаратом выбора при лечении различных форм кандидоза слизистых оболочек, кожных покровов и внутренних органов.

В. М. Лещенко, доктор медицинских наук, профессор
Городской микологический центр, Москва

Литература

Бурова С. А. Проблемы грибковых заболеваний человека//Российский журнал кожных и венерических болезней. 1999. № 1. С. 39 — 41.
Воинова Г. В., Бурова С. А. Опыт лечения пневмомикозов медофлюконом//Пульмонология. 2001. № 1. С. 35 — 36.
Ивлева А. Я., Поплавко Р. М., Лешкова В. М. и др. Медофлюкон (флуконазол) — последнее достижение в лечении микозов//Медико-фармацевтический вестник. 1996. № 9 — 10. С. 23 — 27.
Климко Н. Н., Васильева Н. В., Антонов В. Б. и др. Проект рекомендаций по лечению кандидоза//Проблемы медицинской микологии. 2001. Т. 3. № 3. С. 12 — 25.
Климко Н. Н., Васильева Н. В., Елинов Н. П. и др. Перечень основных методов и критериев диагностики микозов. СПб., 2001. 24 с.
Лещенко В. М., Лещенко Г. М. Флюкостат — отечественный системный антимикотик//Новые лекарственные препараты в практике дерматовенетолога. М., 2001. С. 68 — 69.
Лещенко В. М., Богуш П. Г., Важбин Л. Б. и др. Лечение микозов флюкостатом // Вестник последипломного образования. 2002. № 1. С. 51.
Сергеев А. Ю., Сергеев Ю. В. Кандидоз. М., 2001. 472 с.
Henderson J. R. Fluconazol — a significant advance in the management of human fungal disease//A. Framtung (Ed.) Discovery, Development and Evaluation of Antifungal Agents. 1987. P. 77 — 79.
De Wit S., Weerts D., Gossens H. Comparison of fluconazole and ketokonazole for orofaringeal candidosis in AIDS //Lancet. 1989. P. 746 — 749.

Источник

Лечение вульвовагинального кандидоза (ВВК) до настоящего времени остается одной из важнейших проблем в гинекологии и дерматовенерологии. В последние годы наблюдался рост заболеваемости ВВК, в результате чего сейчас эта инфекция стоит на втором месте среди всех инфекций влагалища и является одной из наиболее распространенных причин обращения к гинекологу [1, 3].

К 25 годам более чем половине современных женщин хотя бы один раз ставился диагноз вагинального кандидоза [2]. По данным зарубежных исследований, 75% женщин детородного возраста имели один эпизод ВВК, а 50% – и повторный эпизод. Основными факторами риска вагинального кандидоза считаются беременность, использование средств контрацепции, лечение антибактериальными препаратами и сахарный диабет. Колонизация и заболеваемость возрастают во время беременности, встречаясь не менее чем у 30% и 20% беременных соответственно. В целом при беременности заболеваемость ВВК возрастает примерно на 10–20%. Первый эпизод ВВК у многих женщин отмечается именно во время беременности. Наиболее высокая степень колонизации отмечается в последнем триместре и у первородящих.

Основной целью лечения ВВК является прежде всего эрадикация возбудителя. Наличие специфических симптомов наряду с лабораторным свидетельством кандидной колонизации и воспалительных явлений должно убеждать врача в том, что ему необходимо лечить в первую очередь не расстройство вагинального микроценоза и не предрасполагающие состояния, а инфекцию, вызванную Candida spp. Зачастую практикуемые комплексные подходы, учитывающие массу сопутствующих факторов и предполагающие одновременное воздействие на них, приводят к необоснованной полипрагмазии, излишнему усложнению схемы лечения как для врача, так и для пациента, а иногда способствуют торпидному течению заболевания.

Большинство случаев ВВК поддается терапии местными противогрибковыми средствами и антисептиками.

Преимуществами местных средств являются относительная безопасность (в сравнении с системными препаратами), высокие концентрации антимикотиков, создаваемые на поверхности слизистой, и меньшая вероятность развития устойчивости. Кроме того, многие антимикотики местного действия быстрее обеспечивают исчезновение симптомов, в основном за счет мазевой основы. При выраженных симптомах заболевания местные средства предпочитают системным.

Местные противогрибковые средства выпускаются в специальных формах – вагинальных суппозиториях и таблетках, кремах (см. табл.).

Все местные современные антимикотики относятся либо к химиотерапевтическим препаратам – производным имидазола, либо к группе полиеновых антибиотиков.

Препараты из группы азолов in vitro проявляют преимущественно фунгистатическое действие, нарушая синтез эргостерола, компонента мембраны грибов. Полиеновые антибиотики отличаются первично фунгицидным действием, непосредственно действуя на клеточную мембрану.

Из азольных антимикотиков в России зарегистрированы вагинальные формы изоконазола, клотримазола, миконазола и эконазола, из полиеновых антибиотиков используется натамицин (Пимафуцин), а также разные формы нистатина. По спектру действия производные имидазола примерно одинаковы.

Натамицин – противогрибковый антибиотик из ряда полиенов–макролидов, продуцируемый актиномицетом Streptomyces natalensis. Подобно прочим полиеновым антибиотикам, натамицин связывается с эргостеролом, нарушая проницаемость мембраны. За счет этого создается фунгистатический и фунгицидный эффект.

Широкий спектр действия позволяет использовать натамицин для лечения многих поверхностных микозов. Основным показанием к назначению натамицина остается кандидоз кожи и вагинальный кандидоз. Натамицин действует также и на трихомонады и потому может назначаться при смешанной кандидно–трихомонадной инфекции. Кроме того, препарат может быть назначен при дерматофитозе (в дополнение к лечению системными антимикотиками), Malassezia–инфекции и в качестве средства для лечения вторичного подкожного аспергиллеза или феогифомикоза, осложняющего ранения и ожоги, а также при пересадке кожи. Местные формы натамицина применяются и в терапии отомикозов.

Для местного использования применяют крем, мазь и вагинальные свечи натамицина. Крем с 2% содержанием натамицина выпускается в тубах по 30 г. Вагинальные свечи содержат 100 мг натамицина каждая, в их состав входит также этиловый спирт. В упаковке содержится 3 овули.

Таблетки Пимафуцина применяются для лечения и профилактики кандидного дисбактериоза кишечника. Комбинированный препарат Пимафукорт содержит помимо натамицина неомицин и гидрокортизон.

Местные антисептики включают традиционно используемые для лечения разных инфекций средства и их современные модификации. Широко распространены спринцевания, аппликации, промывания, ванночки с растворами соды, борной кислоты, марганцовокислого калия, анилиновых красителей. Рекомендуемая продолжительность лечения любым из местных антисептиков – не менее 2 нед.

При выраженном вульвите назначают теплые ванночки с содой, местные кортикостероидные кремы I–II классов (например, с гидрокортизоном, преднизолоном). Высокоактивные кортикостероидные мази III–IV классов могут привести к обострению, усилению симптомов. Среди современных комбинированных препаратов, сочетающих противогрибковый компонент и кортикостероид, обращает на себя внимание Пимафукорт.

Патогенетическая терапия обострений включает также использование антигистаминных препаратов (совместимых с пероральными азольными антимикотиками) и кетотифена.

Учитывая, что беременность является главным среди предрасполагающих к ВВК факторов, особой проблемой является лечение вульвовагинального кандидоза при беременности. По данным сравнительных исследований, при беременности не установлена необходимость в более продолжительных курсах лечения. На первый план при ВВК во время беременности выходят вопросы безопасности лечения.

При беременности и лактации системные противогрибковые препараты вообще не используются. При лечении ВВК у беременных местные имидазольные антимикотики также не рекомендуется использовать, несмотря на то, что они эффективнее препаратов нистатина [5]. Натамицин (Пимафуцин) разрешается использовать при беременности [4]. Эффективность применения натамицина при ВВК, по данным зарубежных авторов, составляет 85–94%. Отечественные гинекологи указывают на клинико–микологическую эффективность Пимафуцина, достигающую 86%.

Хронические формы заболевания, неоднократно леченные, протекающие на фоне сахарного диабета, хронических заболеваний и иммунодефицита, относятся к категории осложненного вульвовагинального кандидоза, плохо поддающегося терапии.

Неудачи системной и местной терапии редко бывают связаны с селекцией устойчивых штаммов грибов. Однако наблюдаются случаи устойчивости возбудителя как к системным препаратам из группы азолов, так и к местным антимикотикам. Последние, в частности, клотримазол, могут вызывать и контактный аллергический вульвовагинит.

Общей рекомендацией по лечению осложненных форм кандидного вульвовагинита является удлинение терапевтической схемы. При использовании местных средств продолжительность лечения возрастает вдвое (10 дней вместо 5, 2 недели вместо 1, повторный прием той же дозы через неделю при однократном назначении и т.д.). На наш взгляд, местной противорецидивной терапии следует отдавать предпочтение.

Тем не менее у части больных заболевание склонно к рецидивированию, несмотря на проведенные курсы длительной терапии. В этих случаях приходится назначать длительную противорецидивную терапию по наиболее удобным для пациента схемам. Продолжительность терапии может достигать нескольких лет.

Следует помнить, что среди распространенных причин неудачного лечения – плохое соблюдение пациентками предписанной схемы, невыполнение врачебных рекомендаций, а также самостоятельное использование местных антимикотиков еще до момента обращения ко врачу.

Борьба с рецидивами вульвовагинального кандидоза включает коррекцию предрасполагающих к нему состояний: хронических инфекционных и прочих заболеваний, сахарного диабета, расстройств иммунитета. В связи с частой аллергизацией больных не рекомендуется назначение иммунокорректоров без предварительного исследования иммунологического статуса и типа гиперчувствительности.

Использование эубиотиков для коррекции кишечного дисбиоза при вагинальном кандидозе не имеет научного обоснования, но тем не менее распространено во врачебной практике. Наряду с медицинскими препаратами, содержащими концентраты бактерий, применяются обогащенные ими биопродукты. В то же время в период развития клинических проявлений ВВК кандидная колонизация кишечника достоверно выше. Для эрадикации кишечного резервуара могут быть использованы неабсорбируемые пероральные антимикотики, в частности – таблетированные полиеновые средства нистатин и натамицин, не оказывающие системного действия, среди них таблетированная форма Пимафуцина отличается наибольшей эффективностью.

Литература:

1. Сергеев А. Ю., Сергеев Ю. В. Кандидоз: природа инфекции, механизмы агрессии и защиты, диагностика и лечение. М., 2000, 472 с.

2. Сергеев А. Ю., Иванов О. Л., Караулов А. В. и соавт. Вагинальный кандидоз: этиология, эпидемиология, патогенез. // Иммунопатология, аллергология, инфектология, 2000; 2: 99–107.

3. Прилепская В. Н., Анкирская А. С., Байрамова Г. Р., Муравьева В. В. Вагинальный кандидоз. М., 1997, 40 c.

4. Тютюнник В. Л. Вагинальный кандидоз и беременность: этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение. // 2001, 1 (3): 89–91.

5. Young GL, Jewell D. // Cochrane Database Syst. Rev., 2001; 4: CD000225.

Источник