Фосфорно кальциевый обмен камни в почках

В норме основными регуляторами фосфорно-кальциевого обмена являются ПГ, кальцитонин и витамин D. Посредством влияния на скелет, почки и всасывание кальция в кишечнике ПГ обеспечивает постоянство концентрации ионизированного кальция во внеклеточной жидкости. Даже небольшое, физиологическое, повышение уровня ПГ в сыворотке приводит к активации зрелых остеоцитов и резорбции костной ткани. 

Этот процесс (остеоцитный остеолиз) — основное проявление острого воздействия ПГ на скелет. При длительной гиперсекреции ПГ происходит увеличение количества остеокластов в результате их пролиферации из мезенхимальных костных клеток и повышение их активности с увеличением срока жизни каждого остеокласта. Все это сопровождается остеокластической резорбцией костной ткани, наблюдаемой, как правило, у больных с ХПН. 

Одновременно с резорбцией происходят процессы новообразования кости, причем новообразованная костная ткань богаче клеточными элементами и менее организованна, чем нормальная (woven bone). В результате процессов резорбции и новообразования метаболизм костной ткани при гиперсекреции ПГ усилен. Действуя на почки, ПГ уменьшает проксимальную и дистальную тубулярную резорбцию фосфатов, что приводит к фосфатурии и гипофосфатемии, а также Na, НСО3¯ и ряда аминокислот, в частности пролина. Одновременно ПГ стимулирует синтез 1,25-дигидроксихолекальцифарола [1,25(OH)2D3] в паренхиме почек. 

В противоположность ПГ кальцитонин, секретируемый в межфолликулярных клетках щитовидной железы, предотвращая гиперкальциемию, снижает концентрацию кальция в крови и внеклеточной жидкости, уменьшает количество и активность остеокластов в костной ткани и ингибирует остеоцитный остеолиз. В почках кальцитонин уменьшает резорбцию фосфатов, вызывая фосфатурию и кальциурию и, по данным Н. Rasmussen и соавт. (1972), препятствует синтезу l,25(OH)2D3. В небольших концентрациях кальцитонин снижает абсорбцию кальция в кишечнике. 

Витамин D3 в норме образуется в коже под действием ультрафиолетового света из своего предшественника — 7-дегидрохолестерина. Еще не обладающий биологической активностью образованный витамин D3 частично откладывается в депо жировой и мышечной ткани и частично подвергается дальнейшей метаболической трансформации. 

В микросомах клеток печени витамин D3 гидроксилируется в 25-гидроксихолекальциферол (25ОHD3) — находящуюся в циркуляции биологически активную форму витамина D3. Молекула 25ОHD3 α2-глобулином сыворотки крови переносится в митохондрии клеток коры почек, где подвергается при участии цитохрома Р450 вторичному гидроксилированию и превращается в зависимости от нужд организма или в l,25(OH)2D3 — активный метаболит витамина D3, влияющий на абсорбцию кальция в кишечнике и его мобилизацию из костной ткани, или относительно неактивный метаболит 24,25 (ОН)2D3. Синтез l,25(OH)2D3 почечной тканью усиливает гипофосфатемия, определяющая снижение концентрации неорганического фосфора в клетках коры, а угнетают синтез гормона гиперфосфатемия и кальцитонин, повышающий уровень фосфора в коре почек. 

Изменение содержания l,25(OH)2D3 в почечной ткани осуществляется двумя путями: либо через синтез и деградацию-1-гидроксилазы и 24-гидроксилазы, что требует нескольких часов, либо через изменение активности уже действующих гидролаз, что происходит очень быстро под действием внутриклеточного кальция, pH, транзиторного повышения ПГ и других факторов. Первый путь обеспечивает перманентную регуляцию минерального гомеостаза вследствие изменения всасывания кальция и фосфора в кишечнике, активности остеобластов. Второй путь, поскольку 1,25(ОН)2D3 непосредственно влияет на остеоциты, имеет значение для обеспечения ответа организма на воздействие различных кальциемических факторов. 

В сочетании с ПГ витамин D3 участвует в резорбции кости, усиливает реабсорбцию кальция, фосфора и натрия в почках и влияет на всасывание кальция в тонком кишечнике. 

При почечной недостаточности нарушаются все звенья гормональной регуляции фосфорно-кальциевого обмена. Уже в ранних стадиях ХПН вследствие повышения секреции и замедления деградации в почках в крови больных повышается уровень иммунореактивного ПГ. Одновременно с падением КФ происходит ретенция фосфора, что вызывает снижение в сыворотке ионизированного кальция и дополнительно усиливает продукцию ПГ. Увеличение концентрации ПГ в сыворотке индуцирует фосфатурию и возвращает уровень фосфора к норме, что сопровождается повышением сывороточного кальция. Таким образом, ценой гиперсекреции ПГ устанавливается новое состояние фосфорного баланса. 

С дальнейшим падением фильтрации этот цикл повторяется. Если потребление фосфора уменьшить пропорционально снижению КФ, то не происходит снижения уровня ионизированного кальция в сыворотке и секреция ПГ не увеличивается [Slatopolski Е. et al., 1972]. 

Помимо ретенции фосфора, причиной гиперсекреции ПГ при ХПН является резистентность скелета к кальциемическому действию эндогенного или экзогенного ПГ. Резистентность проявляется сниженным или нормальным уровнем кальция в сыворотке больных с ХПН, несмотря на низкое или нормальное содержание фосфата и повышенную секрецию ПГ. 

Причинами резистентности являются вторичный гиперпаратиреоидизм, дефицит витамина D3, гипермагнезиемия и снижение содержания внутриклеточного магния. Всасывание в кишечнике и растпрделение в тканях витамина D3 при уремии не нарушено. У больных с ХПН так же сохраняется нормальный уровень 25ОHD3 в сыворотке, а некоторое его снижение наблюдается только при массивной протеинурии, длительном ограничении белка в диете, выраженном гиперпаратиреоидизме. 

В то же время l,25(OH)2D3 в плазме больных не определяется или его содержание резко снижено. Это снижение l,25(OH)2D3 при уремии и восстановление его продукции :после успешной трансплантации почки подтверждают исключительную роль почек в образовании l,25(OH)2D3. При дефиците l,25(OH)2D3 нарушаются созревание коллагена костной ткани, процессы минерализации остеоида и снижается всасывание кальция в кишечнике. Последний процесс заслуживает более детального описания. 

Натрий, калий и фосфор всасываются в кишечнике почти полностью, а кальций — 25—45% принятого с пищей количества. Наибольшая скорость абсорбции кальция у человека и животных в двенадцатиперстной кишке, однако в результате быстрого пассажа пищи основная часть кальция всасывается в тощей кишке. Кальций может транспортироваться трансцеллюлярно или в местах соединения клеток, причем процессы его поступления и выхода из клетки контролируются l,25(OH)2D3. Поступление кальция в клетку осуществляется с помощью кальций-связывающего белка, образование которого на поверхности микроворсинок индуцируется 3,25(OH)2D3. Попадая в клетку, l,25(OH)2D3 стимулирует образование мРНК, обеспечивающей на рибосомах синтез ряда белков, в том числе кальцийсвязывающего. Одновременно этот метаболит усиливает активность щелочной фосфатазы и стимулируемой Са АТФ-азы, расположенных в щелочной каемке. 

Меньше имеется данных о механизмах транспорта кальция через клетку и его поступления в кровь. Предполагают, что этот процесс требует энергии, так как выход кальция из клетки осуществляется против концентрационного градиента и происходит при участии двух АТФаз. Активность одной из них угнетается этакриновой кислотой, а другой — уабаином. 

В норме абсорбция кальция зависит от его поступления с пищей и минерализации скелета. Абсорбцию усиливают лактоза и некоторые аминокислоты — лизин, аргинин и триптофан. Угнетают абсорбцию кальция глюкокортикоиды, которые, как предполагают, могут тормозить конверсию 25ОHD3 в l,25(OH)3D3 [Lemann J. et al., 1970], а также фитаты, образующие с ним нерастворимые комплексы, и оксалаты. 

Всасывание кальция происходит лучше в случае приема его препаратов во время еды. 

Абсорбция кальция при уремии резко снижена, однако отрицательный баланс его обусловливают и другие факторы — недостаточное поступление кальция с пищей, составляющее у больных на диете с низким содержанием белка приблизительно 1/3 количества, потребляемого здоровыми лицами [Coburn J. et al., 1973], величина остаточной функции почек, ацидоз, содержание кальция в диализирующем растворе у больных, находящихся на лечении гемодиализом, некоторые медикаменты, в частности пропранолол, вызывающий гипокальциемию путем подавления секреции ПГ и трансцеллюлярного транспорта кальция [Lund В. et al., 1976]. S. Liu и H. Chu (1943), не наблюдавшие улучшения всасывания кальция при назначении больным уремией обычных доз витамина D3, первыми предположили, что нарушение всасывания кальция при ХПН связано с приобретенной резистентностью к физиологическому действию этого витамина. 

В настоящее время имеются многочисленные экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что возникновение этой резистентности связано с дефицитом ренального метаболита витамина D3 — 1,25(ОН)2D3. 

Продукция l,25(OH)2D3 и восстановление нормальной абсорбции кальция наблюдаются у больных с нормально функционирующим почечным трансплантатом [Piel С. et al., 1973], а у больных, находящихся на лечении гемодиализом, абсорбция кальция остается, как правило, сниженной [Genuth S. et al., 1969].

Нарушенный фосфорно-кальциевый обмен при уремии отражает разнообразная костная патология, развивающаяся у больных с ХПН: остеомаляция, фиброзный остеит, остеосклероз и др., однако чаще встречаются сочетанные поражения, для обозначения которых используют термин «ренальная остеодистрофия». Поражение костной ткани выявляется уже в ранних стадиях ХПН. 

Первые проявления ренальной остеодистрофии развиваются вследствие вторичного гиперпаратиреоза и выражаются в возникновении полостей резорбции, выполненных неорганизованным остеоидом, его количество увеличивается, когда КФ падает ниже 40 мл/мин. Первые признаки остеомаляции, для которой характерны дефект минерализации костной ткани при избыточном накоплении межклеточного вещества (белковой матрицы), замедление в несколько раз созревания остеоида и его минерализации и снижение активности остеобластов наблюдаются в ранних стадиях ХПН, однако выраженной картина остеомалятического изменения костей бывает лишь при падении КФ ниже 30 мл/мин. 

Особая, форма ренальной остеодистрофии — гиперостоз (остеосклероз) является следствием увеличения костной массы, главным образом за счет эндостальной и, реже, кортикальной кости, что приводит к увеличению плотности костной ткани. Остеосклероз определяется рентгенологически тогда, когда новообразованный остеоид подвергается кальцификации. Остеосклероз наблюдается в разных стадиях ХПН, но особенно часто у больных с преобладанием вторичного гиперпаратиреоидизма. Поскольку остеосклероз сравнительно редко встречается при первичном гиперпаратиреоидизме, существенное значение в его происхождении приписывают гиперфосфатемии, способной ускорять переход остеокластов в остеобласты и повышать активность последних. 

Следует подчеркнуть, что при остеосклерозе речь идет о новообразовании кости с неупорядоченной структурой, которая минерализуется в отсутствие активных метаболитов витамина D3 и даже подвергается гиперминерализации, чего никогда не бывает в костной ткани с нормальной структурой. Остеосклероз значительно чаще встречается у детей. Их скелет содержит больше неупорядоченной кости, чем у взрослых. Поскольку неупорядоченная кость захватывает большие количества кальция и фосфора, у детей сравнительно редко наступает кальцификация мягких тканей [Ritz Е. et al., 1973].

Во время лечения гемодиализом в результате воздействия ряда дополнительных неблагоприятных факторов у больных не только ускоряется развитие основной костной патологии — фиброзного остеита или остеомаляции, но и нередко развивается новая форма —диализная остеопения, не встречающаяся при естественном течении ренальной остеодистрофии. 

Остеопения развивается в тех случаях, когда равновесие между резорбцией и новообразованием кости сдвигается в сторону резорбции. Развитию остеопении способствуют использование диализирующего раствора с содержанием кальция менее 1,5 ммоль/л, снижение физической активности вследствие как болезни, так и лечения и в результате этого меньшее ультрафиолетовое облучение, использование во время процедуры гемодиализа гепарина, обладающего остеопеническим свойством и способностью, снижая ионизированный кальций, повышать секрецию ПГ, нередко длительное ограничение белка в диете перед лечением гемодиализом. 

Определенную роль играет наличие фтора в воде, используемой для приготовления диализирующего раствора, а также концентрация фосфора в сыворотке больных. При уровне фосфора выше 2 ммоль/л A. Parfitt и соавт. (1971) наблюдали быстрое прогрессирование остеодистрофии, тогда как A. Fornier и соавт. (1971) при поддержании концентрации фосфора в сыворотке менее 2 ммоль/л отмечали улучшение состояния скелета. Представляет интерес, что проявления диализной остеопении не уменьшаются после субтотальной паратиреоэктомии [Parfitt A. et al. 1972].

Гистологически остеопения характеризуется уменьшением эндостальной кости в противоположность ее увеличению у больных, не леченных гемодиализом.

Основные клинические симптомы при ренальной остеодистрофии — боли в костях и мышечная слабость.

В случае преобладания остеомаляции недостаточное обызвествление большой массы остеоида ведет к размягчению костей, развитию деформаций и патологических переломов. У молодых людей при остеомаляции замедляется рост, развиваются кифоз, кифосколиоз, деформация костей таза и конечностей в связи с перестройкой метафизарных зон трубчатых костей. У лиц зрелого возраста деформации костей встречаются реже, но более выражен болевой синдром. При рентгенологическом исследовании у детей и подростков отмечается расширение метаэпифизарной зоны провизорной кальцификации, наиболее выраженное в области интенсивного роста (дистальный метафиз бедренных костей). 

Для остеомаляции типичны зоны Лоозера — симметричные участки просветления кости в местах максимальной механической нагрузки: лонных и седалищных костях, медиальном крае шейки бедра, малом вертеле, ключице. Эти псевдопереломы наблюдаются также в ребрах и длинных трубчатых костях.

Наиболее ранним рентгенологическим признаком ренального гиперпаратиреоидизма считают субпериостальные эрозии, обычно развивающиеся на лучевой стороне средней фаланги II и III пальцев правой руки. Сначала неровности костного края трудно отличить от нормального варианта. В дальнейшем они усугубляются, появляются на противоположной (локтевой) стороне фаланги, распространяются на дистально и проксимально примыкающие фаланги. В далеко зашедших случаях корковый слой может полностью исчезнуть, а эрозивный процесс — углубиться на половину толщины фаланги. По данным В. Wolbach (1947), остеоид защищает минерализованную кость от действия остеокластов. Остеоид непостоянно откладывается вдоль периостальной поверхности и поэтому субпериостальная область — наиболее частое место эрозирования. 

Другие типичные локализации эрозий — латеральный конец ключицы, сакроилеальное сочленение, лонное сращение, задне-верхний край ребер, переднемедиальный край большеберцовой кости, большой и малый вертелы бедра. 

Субпериостальные эрозии характеризуются потерей компактности коркового слоя, полями субкортикальной рарефикации кости и иногда сочетаются с кистовидной дегенерацией. У больных с фиброзным остеитом часто происходят переломы ребер, шейки бедра (например во время судорожного припадка), компрессия позвонков и т. д. 

При остеосклерозе сначала утолщаются отдельные трабекулы, но в дальнейшем границы отдельных трабекул сливаются, образуя рентгенологически плотную однородную поверхность. Участки остеосклероза встречаются в позвоночнике, костях таза, ребрах, скуловых костях и длинных костях конечностей. В позвоночнике уплотненные участки верхней и нижней поверхностей каждого позвонка, чередующиеся с разреженными участками в телах позвонков, создают своеобразную картину «полосатого» позвоночного столба.

Истинный остеопороз у больных с уремией, не получающих лечения гемодиализом, встречается редко. У больных, находящихся на лечении гемодиализом, изменения, напоминающие остеопороз — истончение кортикального слоя, исчезновение трабекул, юкстаартикулярную рарефикацию, но представляющие диализную остеопению, наблюдаются значительно чаще.

Клинически диализная остеопения характеризуется выраженным болевым синдромом и многочисленными переломами, медленно подвергающимися консолидации.

Для диагностики остеопении большое значение наряду с рентгенологическими имеют радио- и рентгеноденситометрические методы, позволяющие контролировать минеральную плотность костной ткани. 

При вторичном гиперпаратиреоидизме чаще, чем при остеомаляции, обнаруживаются отложения фосфорнокислых солей кальция в мягких тканях, различных органах, стенках сосудов. К выпадению солей предрасполагают увеличение содержания в сыворотке больных фосфора, когда произведение концентраций кальция и фосфора превышает 75, гипермагнезиемия, алкалоз, развивающийся во время гемодиализа, локальное повреждение тканей.

S. Contiguglia и соавт. (1973) показали, что кальцификаты мягких тканей и сосудов состоят из кристаллов гидроксиапатита, тогда как в мышцах, сердце и легких обычно находят аморфные микрокристаллы кальция, магния и фосфора. Различный состав кальцификатов, возможно, обусловлен местными тканевыми факторами — концентрацией водородных ионов, магния, кальция и фосфора. Выпадение кристаллов гидроксиапатита сопровождается выраженной фиброзной реакцией, а аморфные кристаллы кальция, магния и фосфора ее не вызывают. В периферических сосудах кальцификаты обнаруживаются преимущественно в медиальной оболочке в отличие от атеросклеротических изменений, локализующихся в интиме. Чаще всего подвергаются кальцификации лучевая, локтевая артерии, сосуды голени, стопы и кисти.

Кальцификация сосудов может затруднять установку артериовенозного шунта и создавать дополнительные трудности при пересадке почки. Артериальные кальцификаты медленно рассасываются после субтотальной паратиреоэктомии и у больных с хорошо функционирующим трансплантатом.

Опубликовал Константин Моканов