Неспецифический язвенный колит учебники

МиНИСТЕРСВО
ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ
РФ

Кафедра
педиатрии

Учебно-методическое
пособие

для
студентов педиатрических факультетов,
интернов, ординаторов и врачей педиатров.

Неспецифический
язвенный колит.

(НЯК)

Неспецифический
язвенный колит (НЯК) в настоящее время
перестал относиться редким для детского
возраста заболеваниям, как это считалось
ранее. Последние десятилетия характеризуются
быстрым ростом числа таких больных.
Заболеваемость НЯК среди детей в Европе
составляет 1,5-2 ребенка на 100000 населения
в год, а среди детей Великобритании
достигает 6,8 на 100000 детей в год. НЯК
встречается у детей всех возрастных
групп, однако пик заболеваемости
приходится на подростковый и юношеский
возраст. В последние годы отмечается
тенденция к росту частоты манифестации
НЯК в более раннем возрасте, увеличивается
также доля тяжелых тотальных форм.

Причины,
вызывающие НЯК, остаются неизученными.
До настоящего времени связать возникновение
болезни с каким-либо одним фактором не
удается и признается многофакторный
характер этиологии НЯК. Факторы внешней
среды (вирусы, бактерии, продукты питания,
нервно-психические перегрузки и т.п.)
рассматриваются как триггеры, вызывающие
цепную реакцию патологического процесса
у лиц с генетической предрасположенностью
иммунной системы. Нарушения иммунной
регуляции приводят к аутоиммунному
процессу, обусловливающему местное
повреждение ткани и развитие локального
воспаления с последующим системным
ответом. Хотя конкретные гены,
предрасполагающие к НЯК, не идентифицированы,
в ряде современных исследований
сообщается, что генетический дефект
может локализоваться во 2, 6 и 7 хромосомах.
Обнаружена также связь между локусами
HLA DR2 и, возможно, DR3, DQ2 главного комплекса
гистосовместимости HLA и развитием НЯК.

При
изучении аутоиммунных механизмов НЯК
показано, что приблизительно у 70% больных
с язвенным колитом выявляются особые
формы антинейтрофильных антител (АТ) —
перинуклеарные антинейтрофильные АТ
(p-ANCA), направленные против специфического
аутоантигена, гистона H1. У больных с НЯК
выделены АТ к специфическому белку с
молекулярной массой 40kDa из группы
тропомиозинов, входящему в состав
цитоскелета мембраны клеток толстой
кишки, желчных протоков, кожи, суставов
и глаз. Он является потенциальным
аутоантигеном и наличие к нему АТ
подтверждает аутоиммунный характер
заболевания.

Цитокины
(интерлейкины, фактор некроза опухолей
и интерфероны), опосредуя иммунологические
реакции, во многом определяют характер
течения заболевания. Цитокины представляют
собой группу полипептидов или белков,
участвующих в формировании и регуляции
защитных реакций организма. На уровне
организма цитокины осуществляют связь
между иммунной, нервной, эндокринной,
кроветворной и другими системами,
обеспечивая координацию и регуляцию
защитных реакций. Цитокины являются
полипептидами или белками с молекулярной
массой от 5 до 50 kDa.
Большинство цитокинов не синтезируется
клетками вне воспалительной реакции и
иммунного ответа. Экспрессия генов
цитокинов начинается в ответ на
проникновение в организм патогенов,
антигенное раздражение или повреждение
тканей. Одним из наиболее сильных
индукторов синтеза цитокинов служат
компоненты клеточных стенок бактерий:
липополисахариды, пептидогликаны и
мурамилдипептиды. Продуцентами
провоспалительных цитокинов являются,
в основном, моноциты, макрофаги, Т-клетки
и др. клетки. В зависимости от воздействия
на воспалительный процесс цитокины
подразделяют на две группы: провоспалительные
(Интерлейкин [IL]-1,
IL-6,
IL-8,
фактор некроза опухоли [TNF]-α,
интерферон [IFN]-γ)
и противовоспалительные цитокины (IL-4,
IL-10,
фактор роста опухоли [TGF]-β).

При
хронических неспецифических воспалительных
заболеваниях толстой кишки (НЯК, болезнь
Крона) не идентифицированный пока
антиген представляется эпителиальным
клеткам кишечника или клеткам собственной
пластинки. После контакта с лимфоцитами
собственной пластинки с помощью молекул
адгезии под влиянием IL-1
происходят активация Т-хелперов и
макрофагов, а также адгезия гранулоцитов
к эндотелию и переход в собственную
пластинку. Освобождение IL-2
активирует цитотоксические Т-клетки и
В-лимфоциты. С участием других лимфокинов
происходит активация макрофагов.
В-лимфоциты, макрофаги и гранулоциты
вырабатывают большое число медиаторов
воспаления и веществ, токсичных для
клеток (лейкотриены, радикалы кислорода,
эластазы, коллагеназы, протеазы, факторы
комплемента). Вместе с цитотоксическими
Т-лимфоцитами и продуктами секреции
активированных тучных клеток (гистамин,
протеазы) они способствуют развитию
воспалительных изменений в слизистой
оболочки.

По
нашим данным при НЯК у детей в период
обострения повышается уровень
провоспалительных цитокинов IL-1-альфа
(примерно в 5 раз) ИЛ-8 (в 9-10 раз) при НЯК
и БК. В период ремиссии, при угасании
процесса уровни провоспалительных
цитокинов снижаются, но нормальных
значений они, тем не менее, не достигают.
Уровень IL-1-альфа
в сыворотке крови можно считать маркером
тяжести НЯК. Так как и IL-1
и IL-8
характеризуют функцию макрофагов, можно
считать, что при НЯК имеет выраженная
их стимуляция, которая не исчезает даже
в период клинической ремиссии. По данным
литературы при НЯК у взрослых также
повышаются уровни IL-4,
IL-6 и TNF,
которые определяют активацию В-лимфоцитов
и продукцию антител.

Накоплены
убедительные данные об участии в
патогенезе развития НЯК инфекционных
агентов. Предполагается, что продуцируемый
рядом бактерий сульфид водорода блокирует
метаболизм короткоцепочечных жирных
кислот, в частности, масляной кислоты,
что ведет к нарушению энергообеспечения
тканей слизистой оболочки толстой кишки
и гибели эпителия. Бактероиды могут
оказывать прямое повреждающее воздействие
на слизистую оболочку кишки. Энтеропатогенная
кишечная палочка может ингибировать
продукцию ряда цитокинов, что приводит
к торможению миграции макрофагов,
задержке миграции лейкоцитов,
бласттрансформации лимфоцитов. Некоторые
штаммы E.coli способны индуцировать также
синтез АТ к слизистой оболочке толстой
кишки. Вирус кори может персистировать
в лимфоидной ткани кишки, поражая мелкие
сосуды эндотелия и индуцировать развитие
васкулита.

Сопутствующие
НЯК артриты, гепатиты, дерматиты, увеиты,
связывают с патогенным действием системы
комплемента. Ее компоненты откладываются
в подслизистых кровеносных сосудах и
вокруг язв. Ряд авторов рассматривает
компоненты системы комплемента как
регуляторы интенсивного иммунного
ответа.

В
настоящее время существуют различные
варианты классификации НЯК, в которых
выделяются его различные формы — по
тяжести, характеру течения, фазности
процесса и преимущественному поражению
различных отделов толстой кишки.

О.А.
Каньшиной (1986 г.) предложена следующая
классификация НЯК у детей.

—
Фаза болезни: активная, ремиссия.

—
Протяженность поражения толстой кишки:
сегментарный колит, тотальный колит.

—
Форма болезни: легкий колит, среднетяжелый
колит, тяжелый колит.

—
Течение болезни: острое и хроническое,
непрерывное или рецидивирующее.

Возможны
два варианта начала заболевания:
постепенное и острое. При постепенном
начале клиническая картина развивается
в течение 1-3 месяцев, а в некоторых
случаях — в течение нескольких лет.
Основным симптомом является выделение
крови и слизи при оформленном или
кашицеобразном стуле. В случае острого
начала клиническая картина развивается
в течение нескольких суток. По данным
литературы у взрослых такое начало
отмечается в среднем у 7% больных, у детей
такое начало заболевания наблюдается
в 30% случаев.

По
мнению О.А. Каньшиной (1986) тяжесть
состояния ребенка с НЯК определяется
частотой стула, количеством крови в
стуле, увеличением СОЭ, степенью анемии
и эндоскопической активностью процесса.
Согласно этим критериям, легкая форма
характеризуется следующими особенностями:
частота стула 3-4 раза в сутки, кровь в
стуле в виде прожилок или отдельных
сгустков, СОЭ — 20-30 мм/ час, небольшое
снижение гемоглобина, умеренно выраженной
эндоскопической активностью. При
среднетяжелой форме частота стула
составляет 5-8 раз в сутки, наблюдаются
значительная примесь крови в стуле,
субфебрильная температура, схваткообразные
боли в животе, СОЭ 25-50 мм/час, гемоглобин
40-50 ед, более выражена эндоскопическая
активность. При тяжелой форме частота
стула увеличивается до 8-10 раз в сутки
и чаще, отмечается обильная примесь
крови в стуле, интенсивные схваткообразные
боли в животе, повышение температуры
до фебрильных цифр, СОЭ 30-60 мм/час,
гемоглобин ниже 40 ед., эндоскопическая
активность выражена в максимальной
степени.

Рецидивирующее
течение НЯК характеризуется периодами
обострения и ремиссии, которая достигается
в течение 6 месяцев после первой атаки
и длится более 4 месяцев. Частота
рецидивирующего течения язвенного
колита у взрослых по данным различных
авторов колеблется от 67% до 95%, а у детей
— от 38% до 68,1% случаев. При непрерывном
течении через 6 месяцев после первой
атаки ремиссия не наступает и наблюдается
прогрессирующее, стационарное или
регрессирующее течение заболевания.

Возраст
манифестации НЯК обычно колеблется от
8 до 16 лет, однако средняя длительность
заболевания на момент поступления –
составляет 12 месяцев. Поздняя диагностика
НЯК объясняется некоторыми особенностями
клинической картины у детей, в частности,
нередким отсутствием крови в стуле,
симптома, который обычно считается
ведущим клиническим признаком заболевания.
Более короткий срок верификации диагноза
у больных старше 15 лет связан с тем, что
клиническая симптоматика НЯК в этой
возрастной группе мало отличается от
таковой у взрослых пациентов.

В
целом для всех возрастных групп характерно
хроническое течение НЯК (88% больных),
однако у детей моложе 10 лет острое
течение заболевания встречается чаще,
чем в более старшем возрасте. Среди
больных с хроническим течением заболевания
в 64% случаев отмечается хроническое
непрерывное течение язвенного колита.

Большинство
детей с НЯК имеет тотальное поражение
толстой кишки. Однако у детей моложе 10
лет тотальное поражение толстой кишки
отмечается чаще, чем в более старшем
возрасте. Среди детей младше 10 лет
практически отсутствуют пациенты с
левосторонним поражением толстой кишки,
а больные с дистальным колитом составляют
всего 7%.

Ведущими
клиническими симптомами НЯК являются
хроническая диарея с выделением крови,
боли в животе, потеря веса, астенический
синдром. Частота и выраженность
клинических проявлений НЯК в большой
степени определяется возрастом пациентов.
Так, жидкий стул характерен для всех
возрастных групп, но у детей младше 7
лет он наблюдается реже. Та же тенденция
отмечается и в отношении дефицита веса.
Кровопотеря у этих больных минимальна,
кровь в стуле нередко отсутствует.
Возрастных отличий по частоте болевого
синдрома нет, а астенический синдром в
большей степени характерен для детей
старше 10 лет. Повышение температуры
тела наблюдается примерно у 40% больных
независимо от возраста.

Для
больных старшего возраста, особенно
среди детей старше 15 лет, характерна
более высокая частота сегментарных
форм. У большинства больных этой группы
отмечается умеренная кровопотеря. У
этих пациентов течение НЯК может
характеризоваться не только отставанием
физического развития с дефицитом массы,
но и отставанием роста.

Аутоиммунные
проявления НЯК (узловатая эритема,
первичный склерозирующий холангит,
аутоиммунные артрит, тиреоидит) у детей
встречаются относительно редко (примерно
у 4% больных), и как правило, в возрасте
старше 10 лет. Неаутоиммунные осложнения
НЯК наблюдаются почти у 60% больных детей,
при этом наиболее часто встречается
железодефицитная анемия (у 34% больных).
Такие осложнения, как токсическая
дилатация толстой кишки, перфорация
толстой кишки встречаются относительно
редко. Массивные кишечные кровотечения,
по нашим данным, отмечаются у 9% больных.

НЯК
может стать причиной развития рака
толстой кишки у 1,5% больных. Для этих
пациентов характерны: поздняя верификация
диагноза (через 5 и 6 лет от начала
заболевания), тотальное поражение
толстой кишки, хроническое непрерывное
течение язвенного колита, достижение
на фоне лечения только клинической, а
не клинико-эндоскопической ремиссии.

Наибольшее
диагностическое значение при НЯК у
детей имеет эндоскопическое и
гистологическое обследование. Показатели
СОЭ, уровня гемоглобина и альбумина
крови, количества лейкоцитов
малоинформативны, так как их изменения
наблюдаются менее чем у 50% больных.

Рентгенологическое
обследование наиболее информативно у
пациентов старше 15 лет, так как в этой
группе больных рентгенологические
признаки НЯК наблюдаются в 93% случаев.

При
фиброколоноскопии (ФКС) выявляются
полиморфизм макроскопических изменений:
повышенная кровоточивость слизистой
оболочки, отсутствие сосудистого
рисунка, эрозии, язвы, воспалительные
полипы (псевдополипы), зернистость
слизистой. Однако ведущими эндоскопическими
маркерами НЯК во всех возрастных группах
являются повышенная контактная
кровоточивость и отсутствие сосудистого
рисунка.

При
изучении биопсийного материала слизистой
оболочки толстой кишки у детей с НЯК
среди многих гистологических параметров,
характеризующих изменения в слизистой
оболочке от покровного эпителия до
подслизистого слоя, наиболее информативными
являются следующие признаки: воспалительная
лимфо-плазмоцитарная инфильтрация
собственной пластинки, встречающаяся
у 100% больных, нарушение конфигурации
крипт с расширением их просвета и
уменьшение числа бокаловидных клеток
крипт.

Таким
образом, диагностика НЯК у детей должна
строится следующим образом.

НЯК
следует исключать при наличии следующих
симптомов:

• Жидкий
  стул с кровью (особенно, более 3-х раз в
  сутки, длительностью более 2 недель)

• Боли
  в животе

• Потеря
  веса

Дополнительными
признаками могут быть периодические
повышения температуры тела, астенический
синдром.

Для
подтверждения диагноза следует провести
колоноскопию с биопсией слизистой
оболочки толстой кишки и обязательным
досмотром терминального отдела
подвздошной кишки. Биопсия проводится
в области видимых изменений или
(предпочтительно) посегментная (из 7
отделов), что определяется техническими
возможностями.

Эндоскопическими
признаками НЯК являются:

• отсутствие
  сосудистого рисунка слизистой оболочки

• повышенная
  контактная кровоточивость.

Наличие
язвенных или эрозивных дефектов слизистой
оболочки подтверждает диагноз, но не
являются обязательными

Гистологически
для НЯК характерны следующие признаки:

• лимфо-плазмацитарная
  инфильтрация,

• нарушенная
  архитектоника крипт

• уменьшение
  числа бокаловидных клеток.

В
сомнительных случаях целесообразно
назначение лечения сульфасалазином на
2 месяца с последующим динамическим
наблюдением и повторным обследованием.
У больных с НЯК отмечается улучшение
состояния на фоне лечения, однако после
его отмены могут возникать обострения.

Лечение.

При
лечении детей с НЯК в остром периоде
рекомендуется постельный режим и щадящая
диета с исключением молочных продуктов.
Основными медикаментозными средствами
являются аминосалицилаты, глюкокортикоидные
гормоны, а также цитостатические
препараты. При безуспешности консервативной
терапии больным с НЯК проводится
хирургическое лечение с резекцией
пораженного участка толстой кишки.

Аминосалицилаты
представлены как относительно старым
препаратом сульфасалазином, так и более
современными препаратами 5-аминосалициловой
кислоты (салофальк, пентаса). Действующим
началом во всех случаях является
5-аминосалициловая кислота (месалазин),
которая при использовании сульфасалазина
образуется в толстой кишке с участием
кишечной микрофлоры, а при применении
современных препаратов доставляется
к месту действия в таблетках, покрытых
рН-чувствительной оболочкой, в капсулах,
суппозиториях или клизмах. Последние
применяются для лечения дистальных
колитов. Эффективность современных
препаратов несколько выше сульфасалазина,
кроме того, значение имеет и меньшее
число побочных действий при применении
чистой 5-аминосалициловой кислоты, в
частности, токсического влияния на
печень. К сожалению, стоимость препаратов
5-аминосалициловой кислоты достаточно
высока.

Алгоритм
выбора тактики лечения НЯК представляется
следующим образом:

Лечение
обострения.

Легкая
степень атаки — сульфасалазин 40-60 мг/кг
массы тела в сутки или месалазин в
эквивалентных дозах.

Средняя
степень тяжести атаки — сульфасалазин
60-100 мг/кг массы тела в сутки или
эквивалентные дозы месалазина. При
отсутствии эффекта в течение 2 недель
назначается преднизолон в дозе 1-1,5 мг/кг
массы тела.

Тяжелая
атака у детей младше 10 лет — сульфасалазин
60-100 мг/кг массы тела в сутки или
эквивалентные дозы месалазина. При
отсутствии эффекта в течение 2 недель
назначается преднизолон в дозе 1-1,5 мг/кг
массы тела.

Тяжелая
атака у детей 10 лет и старше лечится
преднизолоном в дозе 1,5 мг/кг массы тела.

Лечение
дополняется ректальным назначением
салофалька или кортикостероидов (в
клизмах или суппозиториях) при наличии
выраженных воспалительных изменений
в дистальном отделе толстой кишки.

Лечение
максимальными дозами аминосалицилатов
проводится в течение 4 месяцев с
последующим переходом на поддерживающую
терапию.

Лечение
преднизолоном проводится не менее 6
недель с последующим снижением дозы
(по 5 мг 1 раз в 10 дней) и переходом на
поддерживающую терапию.

При
неэффективности в течение 4 недель
преднизолона следует решить вопрос о
назначении цитостатической терапии
или хирургическом лечении.

Поддерживающая
терапия
проводится сульфасалазином или
месалазином (половина от назначенной
терапевтической дозы) длительным курсом
или преднизолоном по интермиттирующей
схеме в зависимости от первоначальной
терапии.

Если
в течение 2-х лет не достигается
эндоскопическая ремиссия следует решить
вопрос о целесообразности хирургического
лечения.