Преднизолон при лечении язвенного колита

Таблетки

Практически каждому второму больному воспалительным заболеванием кишечника врачи назначают прием гормональных препаратов. Цель сего действа – снизить воспаление до минимально возможного уровня. И, казалось бы, все неплохо: большинству людей с ВЗК гормоны действительно неплохо помогают. Но в нашем деле без подводных камней никак…

Что представляет собой гормональная терапия НЯК и БК? Каков механизм действия глюкокортикоидов? Почему гормоны нельзя применять всю жизнь, даже если они помогают? Постараюсь максимально подробно и доступно раскрыть эти вопросы в сегодняшней статье.

Из статьи про этапы лечения неспецифического язвенного колита вы могли узнать, по какому алгоритму действуют гастроэнтерологи, когда пытаются убрать симптоматику заболевания. Как правило, включение в “рацион” больного синтетических гормонов связано с отсутствием положительного ответа на лечение Месалазином. Когда различные Салофальки, Месаколы, Мезаванты, Пентасы и иже с ними не в силах подчинить себе НЯК или БК, настает время “тяжелой артиллерии”. А “тяжелая” она по нескольким причинам, но об этом позже.

Глюкокортикоиды – это стероидные гормоны, вырабатываемые корой надпочечников. Глюкокортикоиды человека:

1. Альдостерон.
2. Дезоксикортикостерон.
3. Кортикостерон.
4. Кортизон.
5. Кортизол (гидрокортизон)

Наиболее значимым и активным глюкокортикоидом человека является кортизол, объем выработки которого превалирует над остальными вышеуказанными.

Физиологическая роль глюкокортикоидов довольно разнообразна. Эти гормоны обладают антистрессовым и антиаллергенным эффектами, играют определенную роль в метаболизме, вступают в реакцию с другими гормонами и, обращаю ваше внимание, способны оказывать влияние на иммунную систему человека, а также подавлять воспалительные процессы.

В зависимости от того, сколько глюкортикоидов поступает в ваш организм, возникает либо стимуляция работы иммунитета, либо его подавление. Интенсивность иммуносупрессии прямо пропорциональна концентрации глюкокортикоидов в крови и может быть превышать физиологические нормы более чем в 100 раз.

Помимо иммуносупрессивной функции, глюкокортикоиды обладают сильным противовоспалительным эффектом. Благодаря подавлению активности разрушающих ткани ферментов, снижению проницаемости стенок органов и сосудов, торможению экссудации (перемещения богатой белком жидкости, содержащей форменные элементы крови) и миграции лейкоцитов в очаги воспаления, замедлению пролиферации (новообразование клеток и внутриклеточных структур) в воспаленных участках и другим свойствам, глюкокортикоиды нашли свое применение в лечении таких тяжелых и малоизученных заболеваний, как неспецифический язвенный колит и болезнь Крона.

Воспалительные заболевания кишечника – это результат сбоя работы иммунной системы, вследствие чего возникают органические воспаления в органах желудочно-кишечного тракта. В зависимости от локализации и характера воспаления, врачи диагностируют либо НЯК, либо БК. Подробнее – в статье о различиях этих заболеваний. Существует мнение, что заболевания “неспецифический язвенный колит” вообще не существует, а все его проявления – это всего лишь ранняя стадия болезни Крона.

Так вот, как вы уже догадались, именно благодаря иммуносупрессивным и противовоспалительным свойствам глюкокортикоиды успешно применяются в терапии НЯК и БК (помимо ВЗК их также используют для лечения различных дерматитов, астмы, лейкоза и кучи других болезней). Но в лечении таких тяжелых заболеваний просто невозможно обойтись без побочных эффектов от применяемых лекарств, и именно глюкокортикоиды занимают, пожалуй, пальму первенства в этой сомнительной олимпиаде (не считая препараты генной инженерии).

Рис.1 Синдром Кушинга

Наиболее распространенные гормональные препараты для лечения воспалительных заболеваний кишечника:

• Преднизолон.
• Метипред
• Буденофальк.
• Дексаметазон.
• Гидрокортизон.
• Кортимент (с недавних пор).

Все они содержат в своем составе синтетические глюкокортикоиды. Различия кроются в том, какие именно гормоны содержат эти лекарства, в концентрации активных веществ, в оболочке и степенях очистки.

В связи с не до конца изученными свойствами глюкокортикоидов, в настоящее время затруднительно досконально описать как механизм действия вышеуказанных препаратов, так и конкретные побочные эффекты от их применения. Как правило, негативные воздействия, с которыми сталкиваются больные, связаны с болью в костях и суставах, выпадением волос и наоборот их ростом в ранее “чистых” местах, ухудшением зрения, некоторыми симптомами синдрома Кушинга (рис.1) и др. Советую также ознакомиться со статьей “Внекишечные проявления НЯК и БК: причины, разновидности и способы лечения“.

Препараты синтетических глюкокортикоидов помогают не всем больным ВЗК. В нескольких публикациях я уже упоминал о гормонорезистентности и гормонозависимости, но если вкратце: как правило, ваша система ЖКТ может либо позитивно реагировать на гормональную терапию, либо нейтрально, либо негативно. К последнему можно отнести возникновение зависимости, которая характеризуется невозможностью полностью отказаться от приема лекарств ввиду возникновения первичных симптомов НЯК или БК, т.е. нарушение стула, боли в животе и ректальное кровотечение, а также возникновению вышеупомянутых побочных эффектов.

Длительный прием синтетических гормонов может стать причиной сахарного диабета, артрита, ожирения и многих других неприятных вещей. В связи с тем, что глюкокортикоиды участвуют в обмене веществ, многократное увеличение их концентрации (а мы ведь помним, что для подавления иммунитета глюкокортикоиды должны буквально зашкаливать) чревато ухудшением состояния абсолютно всех органов и систем организма. Да, вы, вероятно, получите некое подобие ремиссии НЯК или БК, но стоит игра свеч? Гормоны, в первую очередь, предназначены для того, чтобы вывести вас из критического положения. Гормоны – это не панацея, скорее даже наоборот.

Мой опыт использования глюкокортикоидов в терапии НЯК можете узнать из уже довольно старой публикации “Кортикостероиды или цитостатики?“, когда я только начинал пробовать себя в качестве автора.

В случае успешного ухода с гормональной терапии, в большинстве случаев все приобретенные “побочки” сходят на “нет” в течение 1,5-3 месяцев. Чтобы хоть как-то помочь больному, который “сидит на курсе” гормонов, врачи могут назначить ему прием препаратов кальция и специальную диету, богатую витаминами и микроэлементами.

Итак, выводы.

1. Глюкокортикоиды не избавят вас от воспалительного заболевания кишечника, но помогут восстановить поврежденные ткани.
2. Глюкокортикоиды нарушают обмен веществ, что приводит к появлению разного рода и степени тяжести побочных эффектов.
3. Глюкокортикоиды не рекомендуется применять длительно ввиду риска возникновения гормонозависимости.

В конце хотелось бы сказать, что в любом случае не стоит опускать руки. Если и 5-АСК и глюкокортикоиды вам не помогли, обратите свое внимание на биотерапию, фитотерапию, а также следите за достижениями медицины в сфере лечения воспалительных заболеваний кишечника. Здоровья и хорошего настроения, друзья!

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Я предоставляю слово Щукиной Оксане Борисовне. Мы опять в Санкт-Петербурге. Оксана Борисовна, «Оптимизация терапии язвенного колита. Калейдоскоп клинических наблюдений».

Оксана Борисовна Щукина, доценит, кандидат медицинских наук:

– Глубокоуважаемые коллеги, добрый день! Прежде всего, хотелось бы сказать, что когда мы касаемся вопросов лечения язвенного колита, мы обязательно подчеркиваем различия, касающиеся стандартных подходов для купирования тяжелой, фульминантной атаки язвенного колита и индукции ремиссии язвенного колита легкой и средней степени тяжести. Кроме того, назначая терапию, мы должны учитывать локализацию поражения – проктит это, левосторонний язвенный колит или тотальный, распространенный язвенный колит. И, наконец, наша лечебная тактика будет отличаться в зависимости от стадии заболевания – имеем мы дело с обострением язвенного колита, и тогда речь идет об индукции ремиссии, клинико-эндоскопической ремиссии с отменой стероидов, либо мы говорим об уже достигнутой ремиссии язвенного колита, и речь идет о поддержании без стероидов с эндоскопической оценкой.

Следует подчеркнуть, что язвенный колит на сегодняшний день является неизлечимым заболеванием, и поэтому терапия для пациентов пожизненной является. В отличие от болезни Крона, поражение затрагивает только толстую кишку, поэтому хирургическое излечение возможно проведением операции колпроктэктомии. Что касается лечения препаратами 5-аминосаллициловой кислоты легкой и средней тяжести язвенного колита, то у 80% пациентов больных эти препараты являются вполне эффективными. Консенсус говорит, что все препараты месалазина одинаково эффективны, в ряде случаев повышение дозы месалазина более 3-4 г приводит к более быстрому достижению ответа. Рекомендуется назначение месалазина с учетом не только эффективности, но также и учитывается способ высвобождения действующего вещества, кратность приема, что влияет на приверженность лечению, и различные системы доставки месалазина, потому что препарат работает конкретно в том сегменте толстой кишки, куда он доставлен. Поэтому говоря в целом об одинаковой эффективности месалазинов, у каждого конкретного пациента эффективность может быть индивидуальной, в зависимости от этих его свойств.

Я остановлюсь на трех случаях клинических – это будет фульминантная атака язвенного колита, тяжелая атака и язвенный колит средней степени тяжести – и на клинических примерах попытаюсь подчеркнуть особенности оптимизации терапии по индукции ремиссии и по поддержанию ремиссии у этих пациентов. Итак, пациентка 1972 года рождения, в тридцатичетырехлетнем возрасте бросает курить. В последующем, спустя примерно год после родов фульминантная атака язвенного колита – стул до 12 раз, высокая лихорадка, со снижением гемоглобина до 96, с ускоренным СОЭ до 62, С-реактивный белок при норме 5 до 136, и эндоскопический индекс тяжести равен 8 баллам, то есть максимальный. Пациентка была переведена из инфекционной больницы, где исключалась инфекция кишечная, в наш специализированный стационар. Это тяжелая атака по индексу Трулов-Виттса, поэтому была назначена терапия внутривенными стероидами, но в течение двух недель ответа на терапию не было.

Пациентка не ухудшалась, поэтому всякий раз обсуждая оперативное лечение с колопроктологами, вопрос об операции откладывался, и индукции ремиссии было решено достичь антицитокиновой терапией, то есть пациентке назначен был ремикейд в связи с отсутствием ответа на внутривенные стероиды. Подключалась также терапия иммуносупрессорами азатиоприна. Пациентка ответила на индукционный курс и в течение практически 8 месяцев получала комбинированную терапию ремикейдом и азатиоприном. Проведено было 6 инфузий. Она получала ремикейд, азатиоприн, препараты 5-аминосаллициловой кислоты, и в сентябре сохраняющаяся клиническая ремиссия, но препарат исчезает в аптечной сети, и седьмая инфузия в ноябре не была проведена. Но пациентка оставалась в ремиссии, продолжала получать азатиоприн, препараты 5-аминосаллициловой кислоты, и когда через 3 месяца, в феврале 2010 года появляется ремикейд, вопрос встал, следует ли продолжать антицитокиновую терапию пациентке, находящейся в ремиссии. По обследованию нормальный кальпротектин, нормальное самочувствие, и решено воздержаться от продолжения инфузий и продолжить их в случае ухудшения самочувствия.

Пациентка приходит через год, в январе 2012 года. У нее нормальный кальпротектин, у нее нормальная эндоскопическая картина, проводится исследование на рыхлость, ранимость (…)(05:11), тест отрицательный, что говорит о хорошем, глубоком заживлении слизистой оболочки, гистологическая ремиссия также подтверждается, и пациентка просит отменить иммуносупрессоры в связи с тем, что среди побочных эффектов ей не нравится, она настороженно относится к перечисленным там побочным эффектам иммуносупрессоров. Продолжается терапия 5-аминосаллициловой кислоты, в течение года она получает уже «Мезавант». Сначала шла 1 таблетка, но после отмены иммуносупрессоров мы переходим на 2 таблетки «Мезаванта», и через год оценивается ремиссия клиническая по кальпротектину, и на сегодняшний день пациентка пребывает в состоянии ремиссии клинической и лабораторной ремиссии.

Почему в данном случае нам удалось уйти от азатиоприна? Азатиоприн показан в следующих ситуациях, говорит Консенсус последний по язвенном колиту: рецидивы, возникающие на фоне поддерживающей терапии адекватными дозами 5-аминосаллициловой кислоты, или непереносимость этих препаратов. Пациентка у нас не получала лечение, это была фульминантная атака язвенного колита, поэтому в данном случае, несмотря на то, что индукция ремиссии была достигнута ремикейдом, мы позволили себе уйти от азатиоприна и остаться на адекватных дозах 5-аминосаллициловой кислоты. Таким образом, особенностью данного клинического наблюдения является то, что это фульминантное начало язвенного колита. У пациентки была резистентность к внутривенным стероидам, что привело к необходимости подключить «спасательную» терапию как альтернативу колэктомии ремикейдом (инфликсимабом).

Ремиссия была достигнута комбинированной схемой – это ремикейд, азатиоприн, 5-аминосаллициловая кислота. Поддерживающая терапия осуществлялась азатиоприном и 5-аминосаллициловой кислотой. Ушли от ремикейда, потому что ранее она не получала азатиоприн, это согласуется с данными Консенсуса, и очень важным фактором является то, что пациентка была полностью привержена лечению. Наконец, отмена азатиоприна стала возможна при условии опять же таки приверженности поддерживающей терапии адекватным дозам 5-аминосаллициловой кислоты, ранее пациентка не получала до фульминантные атаки. Ну, и отказ от местных форм 5-аминосаллициловой кислоты с переходом на мультиматриксную форму месалазина («Мезавант») позволил достичь очень хорошей приверженности. Клинический случай – пациент 1987 года рождения. Также бросил курить, и где-то через 7 месяцев у двадцатиоднолетнего молодого человека повышается температура, учащается стул, лабораторная активность в виде ускорения СОЭ, повышение С-реактивного белка, также достаточно тяжелый эндоскопический индекс тяжести язвенного колита. Это язвенный колит распространенный, тоже тяжелое течение, высокая активность, и назначаются внутривенные стероиды для индукции ремиссии с последующим переходом на стероиды внутрь.

Назначается также азатиоприн, почему, потому что индукция проводится с назначением внутривенного преднизолона, поэтому обязательно подключаем сразу же азатиоприн, и получает он месалазин внутрь и ректально, комбинированную схему. Очень долго получает стероиды, постепенная отмена – 6 месяцев постепенно снижаем дозу, продолжает получать азатиоприн, месалазин, и после отмены стероидов развивается лейкопения на азатиоприне, в связи с чем мы вынуждены отказаться от этого препарата. Остается он на 5-аминосаллициловой кислоте, в общем-то, полная доза – 3 г внутрь и свечка «Салофальк» 0,5 г ректально. Контроль ремиссии. Чувствует он себя хорошо, контроль ремиссии осуществляется уровнем фекального кальпротектина, и без азатиоприна он удерживает ремиссию на месалазине, на комбинированных препаратах. Естественно, местное лечение не очень нравится молодому человеку, в связи с чем в начале 2011 года он переходит на назначение мультиматриксного месалазина («Мезаванта») в дозе 2 таблетки. Он приходит на контрольный визит в марте 2012 года, через год – нормальный фекальный кальпротектин, полностью зажившая слизистая оболочка с эндоскопическим индексом тяжести 0, и проведением пробы на рыхлость и кровоточивость – также она отрицательная, глубокая гистологическая ремиссия без базального плазмоцитоза.

Пациент продолжает принимать «Мезавант» 2 таблетки однократно утром, очень удобная схема. Он полностью привержен терапии, это его вполне устраивает, на сегодняшний день находится в ремиссии. Особенности этого клинического наблюдения: тяжелая атака, внутривенно преднизолон назначается для индукции ремиссии; стероидозависимость развивается, она преодолевается назначением азатиоприна. Поддерживающая терапия азатиоприном и препаратами 5-аминосаллициловой кислоты, к сожалению, невозможна из-за развития лейкопении, то есть миелотоксичности на фоне азатиоприна, и возможность отмены азатиоприна на фоне того, что пациент полностью привержен терапии 5-аминосаллициловой кислотой. И сразу подчеркнем, что до начала болезни, до появления первых симптомов он был нелеченым пациентом 5-аминосаллициловой кислотой, поэтому мы спокойно можем уйти от азатиоприна. Ну, и отказ от местных форм 5-аминосаллициловой кислоты, назначением месалазина мультиматриксного только внутрь, да еще раз в день, это очень удобно, позволило достичь прекрасной приверженности.

И, наконец, третий случай – пациентка со средней степенью тяжести язвенного колита, двадцатидевятилетняя больная. Появился стул более слабый с примесью крови, эндоскопический индекс тяжести – 5 баллов. Назначена была стандартная терапия – это месалазин внутрь и в клизмах, с быстрым достижением ремиссии – фактически за 2 месяца пациентка чувствовала себя уже прекрасно и бросила принимать эти препараты, то есть перестала принимать. На этом фоне развивается обострение, с ускорением СОЭ, с эндоскопической активностью, и пациентке рекомендован все-таки прием индукционного курса месалазина 3 г и свечка 2 раза в день ректально месалазина для индукции ремиссии. Ремиссии она достигает достаточно быстро, но затем начинает опять же таки то принимать, то не принимать месалазин, то ставит свечку, когда появляется кровь, то перестает ее ставить. И когда она пришла в очередной раз на прием – это был январь 2011 года – с ней проведена была жесткая беседа о необходимости сохранения ремиссии, что появление крови в стуле – это только вершина айсберга, что сохраняющееся воспаление в слизистой приводит к совершенно ненужным, грозным последствиям. Назначена была стандартная индукционная вновь доза – 3 г внутрь и 0,5 г ректально, достигнута была очень быстро ремиссия, и настолько она хорошо себя чувствовала, что опять начала сомневаться в терапии. Обратилась буквально через 3 месяца, можно ли что-то сделать с ректальными формами, не нравятся ей свечки. Назначена была поддерживающая ремиссию терапия мульматриксиным месалазином («Мезавантом»), всего одна таблетка, хотя в инструкции к препарату указывается, что поддержание ремиссии обеспечено должно быть 2 таблеточками, 2,4 г в сутки.

Но учитывая, что у пациентки не было тяжелых каких-то симптомов проктита, и она очень хорошо отвечала на терапию 5-аминосаллициловой кислотой, вполне достаточно для нее одной дозы 1,2 г поддерживающей оказалось. Она пришла через почти год – нормальный кальпротектин, полностью привержена терапии, и на следующий год, вот в январе 2013 года, обращается к нам с вопросом, что ей делать, она собирается беременеть. Она вообще сомневается, есть ли у нее язвенный колит, что так она себя прекрасно чувствует, может быть, ей с этой таблеточкой, уже и прекращать ее принимать. Мы отправляем пациентку на исследование. Клиническая ремиссия подтверждается эндоскопической ремиссией, отсутствует рыхлость, ранимость при проведении теста давлением на слизистую оболочку, морфолог нам доказывает, что здесь нет базального плазмоцитоза, то есть полная глубокая гистологическая ремиссия, и пациентке предложено продолжать месалазин одну таблетку постоянно, планировать беременность.

Это вполне допустимый препарат, и даже нужно его принимать, обязательно защищать слизистую на момент беременности, родов и кормления. Контролировать фекальный кальпротектин – она это делает, данные в 2013 году, на январь 2014-го вполне нас устраивают, и рекомендовано контролировать фекальный кальпротектин каждые 4-6 месяцев. Продолжать принимать «Мезавант» одну таблетку, и если будет повышение уровня фекального кальпротектина, добавить свечи с 5-аминосаллициловой кислотой. В данном случае локализация язвенного колита была левосторонняя, но вовлечена была слепая кишка, поэтому ограничиться топическим месалазином мы не могли, нам обязательно нужно было назначать терапию и внутрь 5-аминосаллициловой кислоты. И основным фактором отсутствия стойкой ремиссии являлось отсутствие приверженности лечению. Пациентке не нравилось большое количество таблеток, не нравились ректальные формы, и отказ от ректальных форм, перевод на фактически одну таблетку в день утром, не обременяющую, так скажем, по жизни, привел к хорошей приверженности.

И два последних слайда. Мы часто сталкиваемся в нашем центре с тем, что пациентам очень неадекватно, не всегда вовремя назначаются стероиды. Что говорит об этом Консенсус? Когда назначать стероиды пациентам? Как нужно оценивать правильно ответ на терапию 5-аминосаллициловой кислотой? Стероиды назначаем в том случае, если ухудшение наступает на адекватной дозе месалазина. То есть когда назначается более 2 г в сутки, а пациент ухудшается, тогда подключаем стероиды. Следующая ситуация – когда нет улучшения в течение 10-14 дней терапии месалазином, то есть сохраняется примесь крови в стуле, обсуждаем вопрос о назначении стероидов. И, наконец, если к 4-6 неделе тоже нет полного клинического ответа, то есть сохраняется кровь в стуле. Интересное исследование, которое проводилось по «Мезаванту», по мультиматриксному месалазину. Пациенты, которые не ответили к 8-й неделе на прием «Мезаванта», достигали клинической ремиссии в 60% случаев в последующие 8 недель. То есть если они 8 последующих недель принимали максимальную дозу препарата – это 4 таблетки, 4,8 г – 60% из тех, кто не ответил к 8-й неделе, отвечали в течение последующих 8 недель. Это очень важная информация для клиницистов. То есть если пациент не ухудшается, то медленно и верно нужно пытаться дождаться этих еще 8 недель, потому что у всех заживление идет разным темпом, у всех немножко разный ответ со стороны слизистой на терапию.

Наконец, мы говорим, что левосторонний язвенный колит, в общем-то, можно лечить топически, назначая клизмы или пену, но Консенсус в этом случае говорит, что можно попытаться начать терапию в случае легкого язвенного колита, средней степени тяжести, назначая мультиматриксный месалазин, который охватывает не только восходящий, поперечно-ободочный отдел ободочной кишки, нисходящую кишку, и в прямой кишке, в общем-то, достаточно 5-аминосаллициловой кислоты. Поэтому можно начать с таблетированных форм, и только в том случае, если сохраняется симптоматика, не заживает прямая кишка, добавить топические формы. Спасибо за внимание.